Laboratório: GILEAD
Modelo: Epclusa 400 mg + 100 mg com 28 comprimidos
Disponibilidade: Em estoque
R$ 36.590,00

Qtd

Epclusa® é um medicamento que contém as substâncias ativas sofosbuvir e velpatasvir num único comprimido. É indicado para tratar uma infeção viral crônica (prolongada) do fígado pelo vírus da hepatite C em adultos com idade igual ou superior a 18 anos.

*Consulte a Bula para mais informações e detalhes sobre o medicamento Epclusa®.


Princípio Ativo:  Sofosbuvir + Velpatasvir

Apresentação: Epclusa® é apresentado em frascos contendo 28 comprimidos revestidos. Cada comprimido revestido contém 400 mg de sofosbuvir e 100 mg de velpatasvir.

Laboratório: Gilead Sciences

Conservação: Temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C)

Registro M.S: 1.0929.0003

(Venda somente com prescrição médica. Sem imagem do produto. Determinação da ANVISA RDC 96/2008)

Bula
Detalhes do Produto RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO  
Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.


1. NOME DO MEDICAMENTO

Epclusa 400 mg/100 mg comprimidos revestidos por película.


2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 400 mg de sofosbuvir e 100 mg de velpatasvir.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.


3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Comprimido revestido por película cor-de-rosa, em forma de losango, com dimensões de 20 mm x 10 mm, gravado com “GSI” num lado do comprimido e com “7916” no outro lado do comprimido.


4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Epclusa é indicado para o tratamento da infeção crónica pelo vírus da hepatite C (VHC) em adultos (ver secções 4.2, 4.4 e 5.1).

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento com Epclusa deve ser iniciado e monitorizado por um médico com experiência no tratamento de doentes com infeção por VHC.

Posologia
A dose recomendada de Epclusa é de um comprimido, tomado por via oral, uma vez por dia, com ou sem alimentos (ver secção 5.2).

Tabela 1: Tratamento recomendado e duração para todos os genótipos do VHC
População de doentesa Tratamento e duração
Doentes sem cirrose e doentes com cirrose compensada Epclusa durante 12 semanas

Poderá considerar-se a adição de ribavirina em doentes infetados com genótipo 3 com cirrose compensada (ver secção 5.1.)
Doentes com cirrose descompensada Epclusa + ribavirina durante 12 semanas
a. Inclui doentes coinfetados pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) e doentes com VHC recorrente pós-transplante hepático (ver secção 4.4.).

Quando utilizado em associação com a ribavirina, consulte também o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina.

É recomendada a seguinte posologia nos casos em que a ribavirina é repartida em duas doses diárias e administrada com alimentos:

Tabela 2: Orientações relativas à posologia de ribavirina quando administrada com Epclusa em doentes com cirrose descompensada
Doente Dose de ribavirina
Cirrose de Classe B de Child-Pugh-
Turcotte (CPT) pré-transplante 1.000 mg por dia em doentes com um peso < 75 kg e 1.200 mg em doentes com um peso ≥ 75 kg
Cirrose de Classe C de CPT
pré-transplante

Classe B ou C de CPT póstransplante Dose inicial de 600 mg, que pode ser aumentada gradualmente até um máximo de 1.000/1.200 mg (1.000 mg em doentes com um peso < 75 kg e 1.200 mg em doentes com um peso ≥ 75 kg), se for bem tolerada. Se a dose inicial não for bem tolerada, a dose deverá ser diminuída conforme clinicamente indicado com base nos níveis da hemoglobina

Se a ribavirina for utilizada em doentes infetados com genótipo 3 com cirrose compensada (pré- ou pós-transplante) a dose de ribavirina recomendada é de 1.000/1.200 mg (1.000 mg em doentes com um peso < 75 kg e 1.200 mg em doentes com um peso ≥ 75 kg).

Para modificação da dose de ribavirina, consulte o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina.

Os doentes devem ser informados de que se ocorrerem vómitos no período de 3 horas após a administração da dose, devem tomar um comprimido de Epclusa adicional. Se ocorrerem vómitos mais de 3 horas após a administração da dose de Epclusa, não é necessária uma dose adicional (ver secção 5.1).

Se houver omissão de uma dose de Epclusa e isto acontecer no período de 18 horas após a hora normal, os doentes devem ser instruídos a tomar o comprimido assim que possível e a tomar a dose seguinte à hora habitual. Se isto acontecer após 18 horas, então os doentes devem ser instruídos a esperar e tomar a dose seguinte de Epclusa à hora habitual. Os doentes devem ser instruídos a não tomar uma dose de Epclusa a dobrar.

Doentes que não responderam previamente ao tratamento com um regime contendo um inibidor da NS5A
Pode ser considerado o tratamento com Epclusa + ribavirina durante 24 semanas (ver secção 4.4).

Idosos
Não se justifica ajuste posológico em doentes idosos (ver secção 5.2).

Compromisso renal
Não é necessário um ajuste posológico de Epclusa em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado.

Os dados de segurança são limitados em doentes com compromisso renal grave (taxa de filtração glomerular estimada [TFGe] < 30 ml/min/1,73 m2) e doença renal em fase terminal (DRFT) necessitando de hemodiálise. Epclusa pode ser utilizado nestes doentes sem ajuste posológico quando não estiverem disponíveis outras opções terapêuticas relevantes (ver secção 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2).

Compromisso hepático
Não é necessário ajuste posológico de Epclusa em doentes com compromisso hepático ligeiro, moderado ou grave (Classe A, B ou C de CPT) (ver secção 5.2). A segurança e eficácia de Epclusa foram avaliadas em doentes com cirrose de Classe B de CPT, mas não foram avaliadas em doentes com cirrose de Classe C de CPT (ver secções 4.4, 4.8 e 5.1).

População pediátrica
A segurança e eficácia de Epclusa em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração Via oral.

Os doentes devem ser instruídos a engolir o comprimido inteiro com ou sem alimentos (ver secção 5.2). Devido ao sabor amargo, recomenda-se que o comprimido revestido por película não seja mastigado ou esmagado.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Utilização com indutores fortes da P-gp e do CYP
Medicamentos que são indutores fortes da glicoproteína P (P-gp) e/ou indutores fortes do citocromo P450 (CYP) (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, rifabutina e hipericão). A coadministração irá diminuir significativamente as concentrações plasmáticas de sofosbuvir ou velpatasvir podendo resultar na perda de eficácia de Epclusa (ver secção 4.5).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Epclusa não deve ser administrado concomitantemente com outros medicamentos contendo sofosbuvir.

Bradicardia grave e bloqueio cardíaco
Têm sido observados casos de bradicardia grave e bloqueio cardíaco quando regimes contendo sofosbuvir são utilizados em associação com amiodarona com ou sem outros medicamentos que diminuem a frequência cardíaca. O mecanismo não foi estabelecido.

A utilização concomitante da amiodarona foi limitada através do desenvolvimento clínico de sofosbuvir. Os casos são potencialmente fatais. Por conseguinte, a amiodarona só deve ser utilizada em doentes a tomarem Epclusa quando outros tratamentos antiarrítmicos alternativos não são tolerados ou são contraindicados.

No caso de a utilização concomitante da amiodarona ser considerada necessária, recomenda-se que os doentes sejam atentamente monitorizados quando iniciarem a toma de Epclusa. Os doentes identificados como estando em situação de alto risco de bradiarritmia devem ser continuamente monitorizados durante 48 horas num contexto clínico adequado.

Devido à longa semivida da amiodarona, deve proceder-se também a uma monitorização adequada no caso dos doentes que suspenderam a toma da amiodarona nos últimos meses e que irão iniciar a toma de Epclusa.

Todos os doentes que recebem Epclusa em associação com a amiodarona, com ou sem outros medicamentos que diminuem a frequência cardíaca, devem ser igualmente alertados para os sintomas de bradicardia e bloqueio cardíaco e informados da necessidade de contactarem urgentemente um médico caso verifiquem algum desses sintomas.

Coinfeção por VHC/VHB (vírus da hepatite B)
Foram notificados casos de reativação do vírus da hepatite B (VHB), alguns deles fatais, durante ou após o tratamento com medicamentos antivíricos de ação direta (AAD). Antes do início do tratamento, deve ser efetuado o rastreio do VHB em todos os doentes. Os doentes coinfetados por VHB/VHC estão em risco de reativação do VHB e, por conseguinte, devem ser monitorizados e controlados de acordo com as orientações clínicas atuais.

Doentes que não responderam previamente ao tratamento com um regime contendo um inibidor da NS5A
Não existem dados clínicos para apoiar a eficácia de sofosbuvir/velpatasvir no tratamento de doentes que não responderam a um regime com outro inibidor da NS5A. Contudo, com base em variantes associadas à resistência (VARs) da NS5A tipicamente observadas em doentes que não responderam ao tratamento com outros regimes com inibidores da NS5A, a farmacologia in vitro de velpatasvir e os resultados do tratamento com sofosbuvir/velpatasvir em doentes sem exposição prévia a inibidores da NS5A que apresentaram VARs da NS5A no início dos estudos ASTRAL, o tratamento com
Epclusa + RBV durante 24 semanas pode ser considerado em doentes com falência ao tratamento num regime com NS5A e que sejam considerados em risco elevado de progressão clínica da doença e que não tenham opções de tratamento alternativas.

Compromisso renal
Os dados de segurança são limitados em doentes com compromisso renal grave
(TFGe < 30 ml/min/1,73 m2) e DRFT necessitando de hemodiálise. Epclusa pode ser utilizado nestes doentes sem ajuste posológico quando não estiverem disponíveis outras opções terapêuticas relevantes (ver secções 4.8, 5.1 e 5.2). Quando Epclusa é utilizado em associação com a ribavirina, consulte também o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina no caso de doentes com depuração da creatinina < 50 ml/min (ver secção 5.2).

Utilização com indutores moderados da P-gp e/ou do CYP
Os medicamentos que são indutores moderados da P-gp e/ou indutores moderados do CYP (p. ex., efavirenz, modafinil, oxcarbazepina ou rifapentina) podem diminuir as concentrações plasmáticas do sofosbuvir ou velpatasvir, levando à redução do efeito terapêutico de Epclusa. A coadministração destes medicamentos com Epclusa não é recomendada (ver secção 4.5).

Utilização com certos regimes antirretrovirais contra o VIH
Epclusa demonstrou aumentar a exposição ao tenofovir, especialmente quando utilizado juntamente com um regime contra o VIH contendo tenofovir disoproxil fumarato e um potenciador farmacocinético (ritonavir ou cobicistate). A segurança do tenofovir disoproxil fumarato no contexto terapêutico de Epclusa e de um potenciador farmacocinético não foi estabelecida. Os riscos e benefícios potenciais associados à coadministração de Epclusa com o comprimido de associação de dose fixa contendo elvitegravir/cobicistate/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato ou com tenofovir disoproxil fumarato administrados juntamente com um inibidor da protease do VIH potenciado (p. ex., atazanavir ou darunavir) devem ser considerados, especialmente em doentes com um maior risco de disfunção renal. Os doentes medicados com Epclusa concomitantemente com elvitegravir/cobicistate/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato ou com tenofovir disoproxil fumarato e um inibidor da protease do VIH potenciado devem ser monitorizados para deteção de reações adversas associadas ao tenofovir. Consulte o Resumo das Características do Medicamento de tenofovir disoproxil fumarato, de emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato ou de elvitegravir/cobicistate/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato para recomendações sobre monitorização renal.

Utilização em doentes com diabetes
Após o início do tratamento com antivírico de ação direta, os doentes com diabetes podem beneficiar de um melhor controlo da glucose, resultando potencialmente em hipoglicemia sintomática. Os níveis de glucose dos doentes com diabetes que tenham iniciado a terapêutica com antivírico de ação direta devem ser cuidadosamente monitorizados, em especial durante os 3 primeiros meses, e, quando necessário, a sua medicação para a diabetes deve ser alterada. O médico responsável pelo tratamento da diabetes deve ser informado sobre o início da terapêutica com antivírico de ação direta.

Cirrose de Classe C de CPT
A segurança e eficácia de Epclusa não foram avaliadas em doentes com cirrose de Classe C de CPT (ver secções 4.8 e 5.1).

Doentes com transplante hepático
A segurança e eficácia de Epclusa no tratamento da infeção por VHC em doentes pós-transplante hepático não foram avaliadas. O tratamento com Epclusa de acordo com a posologia recomendada (ver secção 4.2) deve ser orientado por uma avaliação dos potenciais benefícios e riscos para o doente individual.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Como Epclusa contém sofosbuvir e velpatasvir, quaisquer interações que tenham sido identificadas com cada uma destas substâncias ativas individualmente podem ocorrer com Epclusa.

Potencial de Epclusa para afetar outros medicamentos
O velpatasvir é um inibidor do transportador de fármacos P-gp, da proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP), do polipéptido transportador de aniões orgânicos (OATP) 1B1 e OATP1B3. A coadministração de Epclusa com medicamentos que são substratos destes transportadores pode aumentar a exposição a tais medicamentos. Consulte a Tabela 3 para exemplos de interações com substratos sensíveis à P-gp (digoxina), BCRP (rosuvastatina) e OATP (pravastatina).

Potencial de outros medicamentos para afetar Epclusa
O sofosbuvir e o velpatasvir são substratos dos transportadores de fármacos P-gp e BCRP. O velpatasvir também é um substrato do transportador de fármacos OATP1B. Foi observada in vitro uma conversão metabólica lenta do velpatasvir pelo CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4. Medicamentos que são indutores fortes da P-gp e/ou indutores fortes do CYP2B6, CYP2C8 ou CYP3A4 (por ex., carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, rifabutina e hipericão) podem diminuir as concentrações plasmáticas de sofosbuvir ou velpatasvir, levando à redução do efeito terapêutico de sofosbuvir/velpatasvir. A utilização destes medicamentos com Epclusa é contraindicada (ver secção 4.3). Os medicamentos que são indutores moderados da P-gp e/ou indutores moderados do CYP (p. ex., efavirenz, modafinil, oxcarbazepina ou rifapentina) podem diminuir a concentração plasmática do sofosbuvir ou velpatasvir, levando à redução do efeito terapêutico de Epclusa. A coadministração destes medicamentos com Epclusa não é recomendada (ver secção 4.4). A coadministração com medicamentos que inibem a P-gp ou a BCRP pode aumentar as concentrações plasmáticas de sofosbuvir ou velpatasvir. Medicamentos que inibem o OATP, CYP2B6, CYP2C8 ou CYP3A4 podem aumentar a concentração plasmática de velpatasvir. Não são de prever interações medicamentosas clinicamente significativas com Epclusa mediadas por inibidores da P-gp, BCRP, OATP ou CYP450; Epclusa pode ser coadministrado com inibidores da P-gp, BCRP, OATP e CYP.

Doentes tratados com antagonistas da vitamina K
Dado que a função hepática se pode alterar durante o tratamento com Epclusa, é recomendada uma monitorização atenta dos valores da relação normalizada internacional (INR, International Normalised Ratio).

Impacto da terapêutica com AAD nos medicamentos metabolizados pelo fígado A farmacocinética dos medicamentos que são metabolizados pelo fígado (p. ex., agentes imunossupressores, tais como os inibidores da calcineurina) pode ser afetada por alterações na função hepática durante a terapêutica com AAD, relacionadas com a depuração do VHC.

Interações entre Epclusa e outros medicamentos
A Tabela 3 apresenta uma lista de interações medicamentosas estabelecidas ou que são, potencialmente, clinicamente significativas (onde o intervalo de confiança [IC] de 90% da razão da média geométrica pelos mínimos quadrados [GLSM, geometric least-squares mean] era semelhante “↔”, estava acima “↑”, ou estava abaixo “↓” dos limites de interação predeterminados). As interações medicamentosas descritas baseiam-se em estudos realizados com sofosbuvir/velpatasvir ou com velpatasvir e sofosbuvir como agentes individuais, ou são interações medicamentosas previstas, que podem ocorrer com sofosbuvir/velpatasvir. Esta tabela não é totalmente abrangente.

Tabela 3: Interações entre Epclusa e outros medicamentos
Medicamento por áreas terapêuticas/Possível mecanismo de interação Efeitos sobre os níveis dos medicamentos. Razão média (intervalo de confiança de 90%)a,b Recomendação respeitante à coadministração com
Epclusa
Substância ativa Cmax AUC Cmin
AGENTES REDUTORES DE ÁCIDO
A solubilidade de velpatasvir diminui com o aumento do pH. Prevê-se que os medicamentos que aumentam o pH gástrico diminuam a concentração de velpatasvir.
Antiácidos
p. ex., Hidróxido de alumínio ou hidróxido de magnésio; carbonato de
cálcio

(Aumento do pH gástrico) Interação não estudada.
Previsto:
↔ Sofosbuvir
↓ Velpatasvir Recomenda-se separar a administração do antiácido e de Epclusa em pelo menos 4 horas.
Antagonistas dos recetores H2
Famotidina
(dose única de 40 mg)/ sofosbuvir/velpatasvir (dose
única de 400/100 mg)c

Famotidina administrada simultaneamente com Epclusad


Cimetidinae
Nizatidinae
Ranitidinae

(Aumento do pH gástrico) Sofosbuvir


Os antagonistas dos recetores H2 podem ser administrados simultaneamente ou alternados com Epclusa numa dose que não exceda doses comparáveis a 40 mg de famotidina duas vezes por dia.

Velpatasvir ↓
0,80
(0,70;
0,91) ↓
0,81
(0,71;
0,91)
Famotidina
(dose única de 40 mg)/ sofosbuvir/velpatasvir (dose
única de 400/100 mg)c

Famotidina administrada
12 horas antes de Epclusad

(Aumento do pH gástrico) Sofosbuvir


0,77
(0,68;
0,87) ↓
0,80
(0,73;
0,88)
Velpatasvir ↔


Inibidores da bomba de protões
Omeprazol
(20 mg uma vez por dia)/ sofosbuvir/velpatasvir (dose única de 400/100 mg em
jejum)c

Omeprazol administrado simultaneamente com
Epclusad

Lansoprazole
Rabeprazole
Pantoprazole
Esomeprazole

(Aumento do pH gástrico) Sofosbuvir ↓
0,66
(0,55;
0,78) ↓
0,71
(0,60;
0,83) Não se recomenda a coadministração com inibidores da bomba de protões. Caso a coadministração seja considerada necessária, Epclusa deve ser administrado com alimentos e 4 horas antes do inibidor da bomba de protões, numa dose que não exceda doses comparáveis a 20 mg de omeprazol.
Velpatasvir ↓
0,63
(0,50;
0,78) ↓
0,64
(0,52;
0,79)

Medicamento por áreas terapêuticas/Possível mecanismo de interação Efeitos sobre os níveis dos medicamentos. Razão média (intervalo de confiança de 90%)a,b Recomendação respeitante à coadministração com
Epclusa
Substância ativa Cmax AUC Cmin
Omeprazol
(20 mg uma vez por dia)/ sofosbuvir/velpatasvir (dose única de 400/100 mg após
ingestão de alimentos)c

Omeprazol administrado
4 horas após Epclusad

(Aumento do pH gástrico) Sofosbuvir

0,79
(0,68;
0,92) ↔

Velpatasvir

0,67
(0,58;
0,78) ↓
0,74
(0,63;
0,86)
ANTIARRÍTMICOS
Amiodarona Interação não estudada.
Efeito sobre as concentrações de amiodarona, velpatasvir e sofosbuvir desconhecido. A utilizar apenas se não existir outra alternativa disponível. Recomenda-se uma monitorização atenta no caso de este medicamento ser administrado com Epclusa (ver secções 4.4 e 4.8).
Digoxina Interação apenas estudada com velpatasvir.
Previsto:
↔ Sofosbuvir A coadministração de Epclusa com digoxina pode aumentar a concentração de digoxina. É necessária precaução e recomenda-se a monitorização das concentrações terapêuticas de digoxina quando esta é coadministrada com Epclusa.
Digoxina (dose única de 0,25 mg)f/velpatasvir (dose única de 100 mg)

(Inibição da P-gp) Efeito sobre a exposição a velpatasvir não estudado Previsto:
↔ Velpatasvir
Observado:
Digoxina ↑
1,9
(1,7;
2,1) ↑
1,3
(1,1;
1,6)
ANTICOAGULANTES
Etexilato de dabigatrano




(Inibição da P-gp) Interação não estudada.
Previsto:
↑ Dabigatrano
↔ Sofosbuvir
↔ Velpatasvir Recomenda-se a monitorização clínica, à procura de sinais de hemorragia e anemia, quando o etexilato de dabigatrano é coadministrado com Epclusa. Um teste de coagulação ajuda a identificar os doentes com um maior risco de hemorragia devido ao aumento da exposição ao dabigatrano.
Antagonistas da vitamina K Interação não estudada. Recomenda-se uma monitorização atenta da INR com todos os antagonistas da vitamina K. Isto deve-se ao facto de a função hepática se alterar durante o tratamento com Epclusa.
ANTICONVULSIVANTES
Fenitoína
Fenobarbital

(Indução da P-gp e CYPs) Interação não estudada.
Previsto:
↓ Sofosbuvir
↓ Velpatasvir Epclusa é contraindicado com fenobarbital e fenitoína (ver secção 4.3).

Medicamento por áreas terapêuticas/Possível mecanismo de interação Efeitos sobre os níveis dos medicamentos. Razão média (intervalo de confiança de 90%)a,b Recomendação respeitante à coadministração com
Epclusa
Substância ativa Cmax AUC Cmin
Carbamazepina



(Indução da P-gp e CYPs) Interação não estudada.
Previsto:
↓ Velpatasvir Epclusa é contraindicado com carbamazepina (ver secção 4.3)
Observado:
Sofosbuvir ↓
0,52
(0,43;
0,62) ↓
0,52
(0,46;
0,59)
Oxcarbazepina


(Indução da P-gp e CYPs) Interação não estudada.
Previsto:
↓ Sofosbuvir
↓ Velpatasvir Prevê-se que a coadministração de Epclusa com oxcarbazepina diminua a concentração de sofosbuvir e velpatasvir, levando a uma redução do efeito terapêutico de Epclusa. A coadministração não é recomendada (ver secção 4.4).
ANTIFÚNGICOS
Cetoconazol Interação apenas estudada com velpatasvir Previsto:
↔ Sofosbuvir Não são necessários ajustes da dose de Epclusa ou de cetoconazol.
Cetoconazol (200 mg duas vezes por dia)/velpatasvir
(dose única de 100 mg)d



(Inibição da P-gp e CYPs)

Itraconazole
Voriconazole
Posaconazole
Isavuconazole Efeito sobre a exposição a cetoconazol não estudado.
Previsto:
↔ Cetoconazol
Observado: Velpatasvir

1,3
(1,0;
1,6)

1,7
(1,4;
2,2)
ANTIMICOBACTERIANOS
Rifampicina (600 mg uma vez por dia)/sofosbuvir (dose única de 400 mg)d


(Indução da P-gp e CYPs) Efeito sobre a exposição a rifampicina não estudado.

Previsto:
↔ Rifampicina Epclusa é contraindicado com rifampicina (ver secção 4.3).
Observado:
Sofosbuvir


0,23
(0,19;
0,29)

0,28
(0,24;
0,32)
Rifampicina (600 mg uma vez por dia)/velpatasvir
(dose única de 100 mg)




(Indução da P-gp e CYPs) Efeito sobre a exposição a rifampicina não estudado.

Previsto:
↔ Rifampicina
Observado:
Velpatasvir ↓
0,29
(0,23;
0,37) ↓
0,18
(0,15;
0,22)

Medicamento por áreas terapêuticas/Possível mecanismo de interação Efeitos sobre os níveis dos medicamentos. Razão média (intervalo de confiança de 90%)a,b Recomendação respeitante à coadministração com
Epclusa
Substância ativa Cmax AUC Cmin
Rifabutina



(Indução da P-gp e CYPs) Interação não estudada.
Previsto:
↓ Velpatasvir Epclusa é contraindicado com rifabutina (ver secção 4.3).
Observado:
Sofosbuvir ↓
0,64
(0,53;
0,77) ↓
0,76
(0,63;
0,91)
Rifapentina



(Indução da P-gp e CYPs) Interação não estudada.
Previsto:
↓ Sofosbuvir
↓ Velpatasvir Prevê-se que a coadministração de Epclusa com rifapentina diminua a concentração de sofosbuvir e velpatasvir, levando a uma redução do efeito terapêutico de Epclusa. A coadministração não é recomendada (ver secção 4.4).
ANTIVÍRICOS ANTI-VIH: INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA
Tenofovir disoproxil fumarato Epclusa demonstrou aumentar a exposição ao tenofovir (inibição da P-gp).
O aumento na exposição ao tenofovir (AUC e Cmax) foi de aproximadamente 40-80% durante o tratamento em associação com Epclusa e tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina como parte de vários regimes contra o VIH.

Os doentes a fazer tenofovir disoproxil fumarato concomitantemente com Epclusa devem ser monitorizados para deteção de reações adversas associadas ao tenofovir disoproxil fumarato. Consulte o Resumo das Características do Medicamento de tenofovir disoproxil fumarato para recomendações sobre monitorização renal (ver secção 4.4).
Efavirenz/emtricitabina/ tenofovir disoproxil
fumarato
(600/200/300 mg/uma vez por dia)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg uma vez por dia)c, d Efavirenz ↔ ↔ ↔ Prevê-se que a coadministração de Epclusa com efavirenz/ emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato diminua a concentração de velpatasvir. A coadministração de Epclusa com regimes com efavirenz não é recomendada (ver secção 4.4).
Sofosbuvir ↑
1,4
(1,1,
1,7) ↔
Velpatasvir ↓
0,53
(0,43;
0,64) ↓
0,47
(0,39;
0,57) ↓
0,43
(0,36;
0,52)
Emtricitabina/rilpivirina/ tenofovir disoproxil
fumarato
(200/25/300 mg/uma vez por dia)/sofosbuvir/velpatasvir
(400/100 mg uma vez por dia)c, d Rilpivirina ↔ ↔ ↔ Não são necessários ajustes da dose de Epclusa ou de emtricitabina/rilpivirina/ tenofovir disoproxil fumarato.

Sofosbuvir ↔ ↔
Velpatasvir ↔ ↔ ↔
ANTIVÍRICOS ANTI-VIH: INIBIDORES DA PROTEASE DO VIH
Atazanavir potenciado com ritonavir (300/100 mg uma vez por dia) + emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg uma vez por
dia)/sofosbuvir/velpatasvir
(400/100 mg uma vez por
dia)c, d Atazanavir ↔ ↔ ↑
1,4
(1,2;
1,6) Não são necessários ajustes da dose de Epclusa, atazanavir (potenciado com ritonavir) ou emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.


Ritonavir ↔ ↑
1,3
(1,5;
1,4)
Sofosbuvir ↔ ↔
Velpatasvir ↑
1,6
(1,4;
1,7) ↑
2,4
(2,2;
2,6) ↑
4,0
(3,6;
4,5)

Medicamento por áreas terapêuticas/Possível mecanismo de interação Efeitos sobre os níveis dos medicamentos. Razão média (intervalo de confiança de 90%)a,b Recomendação respeitante à coadministração com
Epclusa
Substância ativa Cmax AUC Cmin
Darunavir potenciado com ritonavir (800 mg/100 mg uma vez por dia) + emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg uma vez por dia)/sofosbuvir/velpatasvir
(400/100 mg uma vez por dia)c, d Darunavir ↔ ↔ ↔ Não são necessários ajustes da dose de Epclusa, darunavir (potenciado com ritonavir) ou emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.

Ritonavir ↔ ↔ ↔
Sofosbuvir ↓
0,62
(0,54;
0,71) ↓
0,72
(0,66;
0,80)
Velpatasvir ↓
0,76
(0,65;
0,89) ↔ ↔
Lopinavir potenciado com ritonavir (4x200 mg/50 mg uma vez por dia) + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (200/ 300 mg uma vez por dia)/ sofosbuvir/velpatasvir
(400/100 mg uma vez
por dia) c, d Lopinavir ↔ ↔ ↔ Não são necessários ajustes da dose de Epclusa, lopinavir (potenciado com ritonavir) ou emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.

Ritonavir




Sofosbuvir ↓
0,59
(0,49;
0,71) ↓
0,7
(0,6;
0,8)
Velpatasvir ↓
0,70
(0,59;
0,83) ↔ ↑
1,6
(1,4;
1,9)
ANTIVÍRICOS ANTI-VIH: INIBIDORES DA INTEGRASE
Raltegravir (400 mg duas vezes por dia)g + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg uma vez por dia)/sofosbuvir/velpatasvir
(400/100 mg uma vez por dia)c, d Raltegravir



0,79
(0,42;
1,5) Não são necessários ajustes da dose de Epclusa, raltegravir ou emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.

Sofosbuvir ↔ ↔
Velpatasvir ↔ ↔ ↔
Elvitegravir/cobicistate/ emtricitabina/tenofovir alafenamida fumarato (150/150/200/10 mg uma vez por dia)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg uma vez por dia)c, d Elvitegravir ↔ ↔ ↔ Não são necessários ajustes da dose de Epclusa ou de elvitegravir/cobicistate/ emtricitabina/tenofovir alafenamida fumarato.

Cobicistate ↔ ↔ ↑
2,0
(1,7;
2,5)
Tenofovir alafenamida ↔ ↔
Sofosbuvir ↔ ↑
1,4
(1,2,
1,5)
Velpatasvir ↑
1,3
(1,2;
1,5) ↑
1,5
(1,4;
1,7) ↑
1,6
(1,4;
1,8)
Elvitegravir/cobicistate/ emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (150/150/200/300 mg uma vez por dia)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg uma vez por dia)c, d Elvitegravir ↔ ↔ ↔ Não são necessários ajustes da dose de Epclusa ou de elvitegravir/cobicistate/ emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.
Cobicistate

↔ ↑
1,7
(1,5;
1,9)
Sofosbuvir ↔ ↔
Velpatasvir ↔ ↔ ↑
1,4
(1,2;
1,5)

Medicamento por áreas terapêuticas/Possível mecanismo de interação Efeitos sobre os níveis dos medicamentos. Razão média (intervalo de confiança de 90%)a,b Recomendação respeitante à coadministração com
Epclusa
Substância ativa Cmax AUC Cmin
Dolutegravir (50 mg uma vez por dia)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg uma vez por dia) Dolutegravir ↔ ↔ ↔ Não são necessários ajustes da dose de Epclusa ou de dolutegravir.
Sofosbuvir ↔ ↔
Velpatasvir ↔ ↔ ↔
SUPLEMENTOS À BASE DE PLANTAS
Hipericão


(Indução da P-gp e CYPs) Interação não estudada.
Previsto:
↓ Sofosbuvir
↓ Velpatasvir Epclusa é contraindicado com hipericão (ver secção 4.3).
INIBIDORES DA HMG-CoA REDUTASE
Atorvastatina (dose única de
40 mg) + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg uma vez por dia)d Observado:
Atorvastatina ↑
1,7
(1,5;
1,9) ↑
1,5
(1,5;
1,6) Não são necessários ajustes da dose de Epclusa ou de atorvastatina.
Rosuvastatina Interação apenas estudada com velpatasvir Previsto:
↔ Sofosbuvir A coadministração de Epclusa com rosuvastatina aumenta a concentração de rosuvastatina, o que está associado a um aumento do risco de miopatia, incluindo rabdomiólise. Rosuvastatina, numa dose que não ultrapasse os 10 mg, pode ser administrada com Epclusa.
Rosuvastatina (dose única de 10 mg)/velpatasvir
(100 mg uma vez por dia)d



(Inibição do OATP1B e
BCRP) Observado:
Rosuvastatina

2,6
(2,3;
2,9)

2,7
(2,5;
2,9)
Efeito sobre a exposição a velpatasvir não estudado Previsto:
↔ Velpatasvir
Pravastatina Interação apenas estudada com velpatasvir Previsto:
↔ Sofosbuvir Não são necessários ajustes da dose de Epclusa ou de pravastatina.

Pravastatina (dose única de 40 mg)/velpatasvir (100 mg uma vez por dia)d

(Inibição do OATP1B) Observado:
Pravastatina

1,3
(1,1;
1,5)

1,4
(1,2;
1,5)
Efeito sobre a exposição a velpatasvir não estudado Previsto:
↔ Velpatasvir
Outras estatinas Previsto:
↑ estatinas Não se podem excluir interações com outros inibidores da HMG-CoA redutase. Quando coadministradas com Epclusa, deve ser efetuada uma monitorização cuidadosa das reações adversas relacionadas com as estatinas e deve ser considerada uma dose menor de estatinas, se for necessário.
Medicamento por áreas terapêuticas/Possível mecanismo de interação Efeitos sobre os níveis dos medicamentos. Razão média (intervalo de confiança de 90%)a,b Recomendação respeitante à coadministração com
Epclusa
Substância ativa Cmax AUC Cmin
ANALGÉSICOS NARCÓTICOS
Metadona
(terapêutica de manutenção com metadona [30 a 130 mg/dia])/sofosbuvir
(400 mg uma vez por dia)d R-metadona



Não são necessários ajustes da dose de Epclusa ou de metadona.
S-metadona




Sofosbuvir


1,3
(1,0;
1,7)
Metadona Interação apenas estudada com sofosbuvir Previsto:
↔ Velpatasvir
IMUNOSSUPRESSORES
Ciclosporina
(dose única de 600 mg)/ sofosbuvir (dose única de
400 mg)f Ciclosporina ↔

Não são necessários ajustes da dose de Epclusa ou de ciclosporina no início da coadministração.
Posteriormente, pode ser necessária uma monitorização atenta e um potencial ajuste da dose de ciclosporina.
Sofosbuvir ↑
2,5
(1,9;
3,5) ↑
4,5
(3,3;
6,3)
Ciclosporina
(dose única de 600 mg)f/ velpatasvir (dose única de
100 mg)d Ciclosporina ↔

0,88
(0,78;
1,0)
Velpatasvir ↑
1,6
(1,2;
2,0) ↑
2,0
(1,5;
2,7)
Tacrolímus
(dose única de 5 mg)f/ sofosbuvir (dose única de
400 mg)d Tacrolímus ↓
0,73
(0,59;
0,90) ↑
1,1
(0,84;
1,4) Não são necessários ajustes da dose de Epclusa ou de tacrolímus no início da coadministração.
Posteriormente, pode ser necessária uma monitorização atenta e um potencial ajuste da dose de tacrolímus.
Sofosbuvir ↓
0,97
(0,65;
1,4) ↑
1,1
(0,81;
1,6)
Tacrolímus Efeito sobre a exposição a velpatasvir não estudado.
Previsto:
↔ Velpatasvir
CONTRACETIVOS ORAIS
Norgestimato/etinilestradiol
(norgestimato 0,180 mg/ 0,215 mg/0,25 mg/ etinilestradiol 0,025 mg)/ sofosbuvir (400 mg uma vez por dia)d Norelgestromina ↔


Não são necessários ajustes da dose dos contracetivos orais.
Norgestrel ↔

1,2
(0,98;
1,5) ↑
1,2
(1,0;
1,5)
Etinilestradiol ↔



Norgestimato/etinilestradiol
(norgestimato 0,180 mg/ 0,215 mg/0,25 mg/ etinilestradiol 0,025 mg)/ velpatasvir (100 mg uma vez por dia)d Norelgestromina ↔



Norgestrel ↔



Etinilestradiol ↑
1,4
(1,2;
1,7) ↔

0,83
(0,65;
1,1)
a. Razão média (IC de 90%) da farmacocinética dos fármacos coadministrados com um medicamento do estudo isolado ou em associação com ambos os medicamentos do estudo. Sem efeito = 1,00.
b. Todos os estudos de interação foram realizados em voluntários saudáveis.
c. Administrado como Epclusa.
d. Ausência de ligações de interação farmacocinética 70-143%.
e. Estes são medicamentos dentro de uma classe na qual se podem prever interações semelhantes.
f. Limites de equivalência/bioequivalência 80-125%.
g. Ausência de ligações de interação farmacocinética 50-200%.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez
A quantidade de dados sobre a utilização de sofosbuvir, velpatasvir ou Epclusa em mulheres grávidas é limitada (menos de 300 gravidezes expostas) ou inexistente.

Sofosbuvir
Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).

Não foi possível estimar na totalidade as margens de exposição atingidas com o sofosbuvir no rato em relação à exposição humana com a dose clínica recomendada (ver secção 5.3).

Velpatasvir
Os estudos em animais demonstraram uma possível ligação a toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).

Como medida de precaução, não é recomendada a utilização de Epclusa durante a gravidez.

Amamentação
Desconhece-se se o sofosbuvir, os metabolitos de sofosbuvir ou o velpatasvir são excretados no leite humano.

Os dados farmacocinéticos disponíveis em animais mostraram excreção de velpatasvir e de metabolitos de sofosbuvir no leite.

Não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes. Por conseguinte, Epclusa não deve ser utilizado durante a amamentação.

Fertilidade
Não estão disponíveis dados no ser humano sobre o efeito de Epclusa na fertilidade. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos de sofosbuvir ou velpatasvir na fertilidade.

Se a ribavirina for coadministrada com Epclusa, consulte o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina para recomendações detalhadas relativamente a gravidez, contraceção e amamentação.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Epclusa sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança
A avaliação da segurança de Epclusa baseou-se em dados agrupados de um estudo clínico de Fase 3 de doentes com infeção pelo VHC de genótipo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 (com ou sem cirrose compensada) incluindo 1035 doentes que receberam Epclusa durante 12 semanas.

A proporção de doentes que descontinuou permanentemente o tratamento devido a acontecimentos adversos foi de 0,2% e a proporção de doentes que manifestaram acontecimentos adversos graves foi de 3,2% nos doentes que receberam Epclusa durante 12 semanas. Nos estudos clínicos, cefaleia, fadiga e náuseas foram as reações adversas decorrentes do tratamento mais frequentes (incidência ≥ 10%) notificadas em doentes tratados com 12 semanas de Epclusa. Estas e outras reações adversas foram notificadas com uma frequência semelhante em doentes tratados com placebo, comparativamente a doentes tratados com Epclusa.

Doentes com cirrose descompensada
O perfil de segurança de Epclusa foi avaliado num estudo aberto no qual doentes com cirrose de
Classe B de CPT receberam Epclusa durante 12 semanas (n = 90), Epclusa + RBV durante 12 semanas (n = 87) ou Epclusa durante 24 semanas (n = 90). Os acontecimentos adversos observados foram consistentes com os previstos como sequelas clínicas da doença hepática descompensada ou com o perfil de toxicidade conhecido da ribavirina para doentes tratados com Epclusa em associação com ribavirina.

Entre os 87 doentes que foram tratados com Epclusa + RBV durante 12 semanas, durante o tratamento, ocorreram diminuições da hemoglobina para menos de 10 g/dl e 8,5 g/dl em, respetivamente, 23% e 7% dos doentes. A ribavirina foi descontinuada em 15% dos doentes tratados com Epclusa + RBV durante 12 semanas devido a acontecimentos adversos.

Doentes com compromisso renal
A segurança de Epclusa foi avaliada num estudo não controlado com 12 semanas de duração incluindo 59 indivíduos com DRFT necessitando de diálise (Estudo 4062). Neste cenário, a exposição ao metabolito do sofosbuvir, GS-331007, estava aumentada 20 vezes, excedendo os níveis para os quais foram observadas reações adversas em ensaios pré-clínicos. Neste conjunto limitado de dados de segurança clínica, a taxa de acontecimentos adversos e mortes não estava claramente elevada em relação ao que é de esperar em doentes com DRFT.

Descrição das reações adversas selecionadas
Arritmias cardíacas
Têm sido observados casos de bradicardia grave e bloqueio cardíaco quando regimes contendo sofosbuvir são utilizados em associação com amiodarona e/ou outros medicamentos que diminuem a frequência cardíaca (ver secções 4.4 e 4.5).

Afeções dos tecidos cutâneos
Frequência desconhecida: síndrome de Stevens-Johnson

Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

As doses mais elevadas documentadas de sofosbuvir e velpatasvir foram, respetivamente, de uma dose única de 1.200 mg e de uma dose única de 500 mg. Nestes estudos em voluntários saudáveis, não se observaram efeitos desfavoráveis nestes níveis de dose e os acontecimentos adversos tiveram uma frequência e gravidade semelhantes aos que foram notificados nos grupos do placebo. Desconhecem-se os efeitos de doses/exposições mais elevadas.

Não existe um antídoto específico para a sobredosagem com Epclusa. Caso ocorra uma sobredosagem, o doente deve ser monitorizado quanto a sinais de toxicidade. O tratamento da sobredosagem com Epclusa consiste em medidas gerais de suporte incluindo monitorização dos sinais vitais e observação do estado clínico do doente. A hemodiálise pode remover eficazmente o metabolito circulante predominante do sofosbuvir, o GS-331007, com uma razão de extração de 53%. É improvável que a hemodiálise resulte numa remoção significativa de velpatasvir, dado que o velpatasvir está altamente ligado às proteínas plasmáticas.


5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antivírico de ação direta, código ATC: J05AP55

Mecanismo de ação
O sofosbuvir é um inibidor pan-genotípico da ARN polimerase NS5B do VHC, ARN-dependente, que
é essencial para a replicação viral. O sofosbuvir é um pró-fármaco nucleótido que é sujeito a metabolismo intracelular para formar o análogo farmacologicamente ativo da uridina trifosfato (GS-461203), que pode ser incorporado no ARN VHC pela polimerase NS5B e atua como terminador
de cadeia. O GS-461203 (o metabolito ativo do sofosbuvir) não é um inibidor das ADN e ARN polimerases humanas, nem é um inibidor da ARN polimerase mitocondrial.

O velpatasvir é um inibidor do VHC dirigido à proteína NS5A do VHC, que é essencial para a replicação do ARN e para a agregação de viriões do VHC. Estudos in vitro de seleção de resistência e de resistência cruzada indicam que o modo de ação do velpatasvir tem como alvo a NS5A.

Atividade antivírica
Os valores da concentração efetiva 50% (CE50) de sofosbuvir e velpatasvir contra replicões de comprimento completo ou quiméricos que codificam sequências da NS5B e NS5A das estirpes laboratoriais são apresentados na Tabela 4. Os valores da CE50 de sofosbuvir e velpatasvir contra isolados clínicos são apresentados na Tabela 5.

Tabela 4: Atividade de sofosbuvir e velpatasvir contra replicões laboratoriais de comprimento completo ou quiméricos
Genótipo dos replicões CE50 do sofosbuvir, nMa CE50 do velpatasvir, nMa
1a 40 0,014
1b 110 0,016
2a 50 0,005-0,016c
2b 15b 0,002-0,006c
3a 50 0,004
4a 40 0,009
4d ND 0,004
5a 15b 0,021-0,054d
6a 14b 0,006-0,009
6e ND 0,130d
ND = Não disponível
a. Valor médio de múltiplas experiências de replicões do mesmo laboratório.
b. Para os testes, foram utilizados replicões quiméricos 1b estáveis portadores de genes da NS5A dos genótipos 2b, 5a ou 6a.
c. Dados de várias estirpes de replicões de comprimento completo da NS5A ou replicões quiméricos da NS5A portadores de genes da NS5A de comprimento completo que contêm polimorfismos L31 ou M31.
d. Dados de um replicão quimérico da NS5A portador dos aminoácidos 9-184 da NS5A.

Tabela 5: Atividade do sofosbuvir e velpatasvir contra replicões transitórios contendo NS5A ou NS5B de isolados clínicos
Genótipo dos replicões Replicões de isolados clínicos contendo NS5B Replicões de isolados clínicos contendo NS5A
Número de isolados clínicos CE50 mediana do sofosbuvir, nM (intervalo) Número de isolados clínicos CE50 mediana do velpatasvir, nM (intervalo)
1a 67 62 (29-128) 23 0,019 (0,011-0,078)
1b 29 102 (45-170) 34 0,012 (0,005-0,500)
2a 15 29 (14-81) 8 0,011 (0,006-0,364)
2b ND ND 16 0,002 (0,0003-0,007)
3a 106 81 (24-181) 38 0,005 (0,002-1,871)
4a ND ND 5 0,002 (0,001-0,004)
4d ND ND 10 0,007 (0,004-0,011)
4r ND ND 7 0,003 (0,002-0,006)
5a ND ND 42 0,005 (0,001-0,019)
6a ND ND 26 0,007 (0,0005-0,113)
6e ND ND 15 0,024 (0,005-0,433)
ND = Não disponível

A presença de 40% de soro humano não teve qualquer efeito na atividade anti-VHC do sofosbuvir mas diminuiu 13 vezes a atividade anti-VHC do velpatasvir contra replicões do VHC de genótipo 1a.

A avaliação do sofosbuvir em associação com velpatasvir não apresentou qualquer efeito antagonista na redução dos níveis de ARN VHC em células de replicões.

Resistência
Em cultura de células
Replicões do VHC de múltiplos genótipos, incluindo os genótipos 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a e 6a, com sensibilidade reduzida ao sofosbuvir foram selecionados em cultura de células. A sensibilidade reduzida ao sofosbuvir foi associada à substituição primária S282T da NS5B em todos os genótipos de replicões examinados. A mutagénese sítio-dirigida da substituição S282T em replicões de genótipo 1 a 6 conferiu uma sensibilidade 2 a 18 vezes inferior ao sofosbuvir e diminuiu a capacidade de replicação viral em 89% a 99%, em comparação com o tipo selvagem correspondente. Em ensaios bioquímicos, a capacidade do trifosfato ativo de sofosbuvir (GS-461203) em inibir a polimerase NS5B recombinante de genótipos 1b, 2a, 3a e 4a que expressam a substituição de S282T foi reduzida comparativamente com a sua capacidade de inibir a polimerase NS5B recombinante de tipo selvagem, conforme indicado por um aumento de 8,5 a 24 vezes na concentração inibitória 50% (CI50).

A seleção in vitro de replicões do VHC de múltiplos genótipos, incluindo os genótipos 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a e 6a, com sensibilidade reduzida ao velpatasvir foi efetuada em cultura de células. Foram selecionadas variantes associadas a resistência da NS5A nas posições 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 e 93. As variantes associadas à resistência (VARs) selecionadas em 2 ou mais genótipos foram F28S, L31I/V e Y93H. A mutagénese sítio-dirigida de VARs da NS5A conhecidas demonstrou que as substituições que conferem uma redução > 100 vezes na sensibilidade a velpatasvir são M28G, A92K e Y93H/N/R/W no genótipo 1a, A92K no genótipo 1b, C92T e Y93H/N no genótipo 2b, Y93H no genótipo 3 e L31V e P32A/L/Q/R no genótipo 6. Nenhuma substituição individual testada nos genótipos 2a, 4a ou 5a conferiu uma redução > 100 vezes na sensibilidade ao velpatasvir. As combinações destas variantes demonstraram frequentemente reduções superiores na sensibilidade ao velpatasvir do que as VARs únicas isoladamente.

Nos estudos clínicos Estudos em doentes sem cirrose e doentes com cirrose compensada
Numa análise agrupada de doentes sem cirrose ou com cirrose compensada que receberam Epclusa durante 12 semanas em três estudos de Fase 3, 12 doentes (2 com genótipo 1 e 10 com genótipo 3) qualificaram-se para análise da resistência resultante de falência virológica. Um doente adicional com infeção pelo VHC de genótipo 3 no início do estudo foi novamente infetado com VHC de genótipo 1a no momento da falência virológica e foi excluído da análise virológica. Nenhum doente com infeção pelo VHC de genótipo 2, 4, 5 ou 6 apresentou falência virológica.

Dos 2 doentes de genótipo 1 com falência virológica, um apresentou vírus com VAR da NS5A emergente Y93N e o outro doente apresentou vírus com VARs da NS5A emergente L31I/V e Y93H no momento da falência virológica. Ambos os doentes apresentaram no início do estudo vírus que incluíam VARs da NS5A. Não foram observadas VARs do inibidor nucleosídeo (IN) da NS5B no momento da falência nos 2 doentes.

Dos 10 doentes de genótipo 3 com falência virológica, a VAR Y93H foi observada nos 10 doentes no momento da falência (6 doentes tinham Y93H emergente no pós-tratamento e 4 doentes apresentaram Y93H no início do estudo e no pós-tratamento). Não foram observadas VARs do IN da NS5B no momento da falência nos 10 doentes.

Estudos em doentes com cirrose descompensada
Num estudo de Fase 3 em doentes com cirrose descompensada tratados com Epclusa + RBV durante 12 semanas, 3 doentes (1 com genótipo 1 e 2 com genótipo 3) qualificaram-se para análise da resistência resultante de falência virológica. Nenhum doente com infeção pelo VHC de genótipo 2 ou 4, no grupo de Epclusa + RBV durante 12 semanas, apresentou falência virológica.

O doente com VHC de genótipo 1 com falência virológica não apresentou VARs da NS5A ou da NS5B no momento da falência.

Dos 2 doentes de genótipo 3 com falência virológica, um apresentou VAR da NS5A Y93H emergente no momento da falência. Outro doente apresentou vírus com VAR Y93H no início do estudo e no momento da falência virológica, tendo também desenvolvido níveis baixos (< 5%) de VARs do NI da NS5B N142T e E237G no momento da falência. Os dados farmacocinéticos deste doente foram consistentes com falta de adesão ao tratamento.

Neste estudo, 2 doentes tratados com Epclusa durante 12 ou 24 semanas sem ribavirina apresentaram S282T emergente da NS5B com níveis baixos (< 5%) juntamente com L159F.

Efeito das variantes do VHC associadas a resistência no início do estudo sobre os resultados do tratamento
Estudos em doentes sem cirrose e doentes com cirrose compensada
Foram realizadas análises para explorar a associação entre VARs da NS5A pré-existentes, no início do estudo, e os resultados do tratamento em doentes sem cirrose ou com cirrose compensada em três estudos clínicos de Fase 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 e ASTRAL-3). Dos 1.035 doentes tratados com sofosbuvir/velpatasvir nos três estudos de Fase 3, 1.023 doentes foram incluídos na análise de VARs da NS5A; 7 doentes foram excluídos pois não obtiveram resposta virológica sustentada (RVS12) nem apresentaram falência virológica e 5 doentes adicionais foram excluídos uma vez que ocorreu falha de sequenciação do gene da NS5A. Na análise agrupada dos estudos de Fase 3, os vírus de 380/1023 (37%) doentes apresentaram VARs da NS5A no início do estudo. Doentes infetados com VHC de genótipo 2, 4 e 6 apresentaram uma maior prevalência de VARs da NS5A (70%, 63% e 52%, respetivamente) em comparação com doentes infetados com VHC de genótipo 1 (23%), genótipo 3 (16%) e genótipo 5 (18%).

As VARs no início do estudo não apresentaram impacto relevante nas taxas de RVS12 em doentes infetados com VHC de genótipo 1, 2, 4, 5 e 6, conforme resumido na Tabela 6. Doentes infetados com o genótipo 3 com a VAR da NS5A Y93H no início do estudo apresentaram uma taxa de RVS12 inferior aos doentes sem Y93H, após o tratamento com Epclusa durante 12 semanas, conforme resumido na Tabela 7. No estudo ASTRAL-3, a VAR Y93H foi detetada no início do estudo em 9% dos doentes tratados com Epclusa.

Tabela 6: RVS12 em doentes com ou sem VARs da NS5A no início do estudo, por genótipo de VHC (estudos ASTRAL-1, ASTRAL-2 e ASTRAL-3)
Epclusa 12 semanas
Genótipo 1 Genótipo 3 Genótipo 2, 4, 5 ou 6 Total
Com quaisquer VARs da
NS5A no início do estudo 97% (73/75) 88% (38/43) 100% (262/262) 98% (373/380)
Sem VARs da NS5A no
início do estudo 100% (251/251) 97% (225/231) 100% (161/161) 99% (637/643)

Tabela 7: RVS12 em doentes com e sem Y93H no início do estudo, Cut-off 1% (conjunto de população para análise da resistência) ASTRAL-3
Epclusa 12 semanas
Todos os indivíduos
(n = 274) Com cirrose
(n = 80) Sem cirrose
(n = 197)
Global 95,3% (263/274) 91,3% (73/80) 97,9% (190/194)
95% IC 92,9% a 98,0% 82,8% a 96,4% 92,8% a 98,6%
RVS com Y93H 84,0% (21/25) 50,0% (2/4) 90,5% (19/21)
95% IC 63,9% a 95,5% 6,8% a 93,2% 69,6% a 98,8%
RVS sem Y93H 96,4% (242/249) 93,4% (71/76) 98,8% (171/173)
95% IC 94,3% a 98,9% 85,3% a 97,8% 95,9% a 99,9%

A VAR S282T do IN da NS5B não foi detetada na sequência da NS5B no início do estudo em nenhum dos doentes nos estudos de Fase 3. Foi obtida RVS12 em todos os 77 doentes que apresentaram VARs do IN da NS5B no início do estudo, incluindo N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I e S282G+V321I.

Estudos em doentes com cirrose descompensada (Classe B de CPT)
Foram realizadas análises para explorar a associação entre VARs da NS5A pré-existentes no início do estudo e o resultado do tratamento em doentes com cirrose descompensada num estudo de Fase 3 (ASTRAL-4). Dos 87 doentes tratados com Epclusa + RBV, 85 doentes foram incluídos na análise de VARs da NS5A; 2 doentes foram excluídos pois não obtiveram RVS12 nem apresentaram falência virológica. Entre os doentes que receberam tratamento com Epclusa + RBV durante 12 semanas, 29% (25/85) dos doentes apresentaram vírus no início do estudo com VARs da NS5A: 29% (19/66), 75% (3/4), 15% (2/13) e 50% (1/2) nos doentes infetados com VHC de genótipo 1, 2, 3 e 4, respetivamente.

A RVS12 em doentes com ou sem VARs da NS5A no início do estudo no grupo de Epclusa + RBV durante 12 semanas para este estudo é apresentada na Tabela 8.

Tabela 8: RVS12 em doentes com ou sem VARs da NS5A, no início do estudo, por genótipo de VHC (estudo ASTRAL-4)
Epclusa + RBV 12 semanas
Genótipo 1 Genótipo 3 Genótipo 2 ou 4 Total
Com quaisquer VARs da NS5A no início do estudo 100% (19/19) 50% (1/2) 100% (4/4) 96% (24/25)
Sem VARs da NS5A no início do estudo 98% (46/47) 91% (10/11) 100% (2/2) 98% (58/60)

O único doente com genótipo 3 que apresentou VARs da NS5A no início do estudo e que não obteve RVS12 apresentou substituição Y93H da NS5A no início do estudo; os dados farmacocinéticos deste doente foram consistentes com falta de adesão ao tratamento.

Três doentes no grupo de Epclusa + RBV durante 12 semanas apresentaram VARs do IN da NS5B no início do estudo (N142T e L159F) e todos obtiveram RVS12.

Resistência cruzada
Os dados in vitro sugerem que a maioria das VARs da NS5A que conferem resistência ao ledipasvir e ao daclatasvir permaneceram com sensibilidade ao velpatasvir. O velpatasvir apresentou uma atividade completa contra a substituição S282T na NS5B, associada a resistência ao sofosbuvir, e todas as substituições na NS5A associadas a resistência ao velpatasvir foram completamente sensíveis ao sofosbuvir. Tanto o sofosbuvir como o velpatasvir apresentaram uma atividade completa contra substituições associadas a resistência a outras classes de antivíricos de ação direta com diferentes mecanismos de ação, como os inibidores não nucleosídeos da NS5B e os inibidores da protease NS3. A eficácia de Epclusa não foi avaliada em doentes que tenham anteriormente falhado o tratamento com outros regimes que incluam um inibidor da NS5A.

Eficácia e segurança clínicas
A eficácia de Epclusa foi avaliada em três estudos de Fase 3 em doentes com infeção por VHC de genótipo 1 a 6 com ou sem cirrose compensada, um estudo de Fase 3 em doentes com infeção por VHC de genótipo 1 a 6 com cirrose descompensada, um estudo de Fase 3 em doentes coinfetados por VHC/VIH-1 com infeção por VHC de genótipo 1 a 6 e um estudo de Fase 2 em doentes com infeção por VHC e DRFT necessitando de diálise, conforme resumido na Tabela 9.

Tabela 9: Estudos realizados com Epclusa em doentes com infeção pelo VHC de genótipo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6
Estudo População Braço do estudo
(Número de doentes tratados)
ASTRAL-1 Genótipo 1, 2, 4, 5 e 6
Doentes sem (TN) e com experiência (TE) a tratamento, sem cirrose ou com cirrose compensada Epclusa 12 semanas (624)
Placebo 12 semanas (116)
ASTRAL-2 Genótipo 2
Doentes sem (TN) e com experiência (TE) a tratamento, sem cirrose ou com cirrose compensada Epclusa 12 semanas (134)
SOF+RBV 12 semanas (132)
ASTRAL-3 Genótipo 3
Doentes sem (TN) e com experiência (TE) a tratamento, sem cirrose ou com cirrose compensada Epclusa 12 semanas (277)
SOF+RBV 24 semanas (275)
ASTRAL-4 Genótipo 1, 2, 3, 4, 5 e 6
Doentes sem (TN) e com experiência (TE) a tratamento, com cirrose descompensada de Classe B de CPT Epclusa 12 semanas (90)
Epclusa + RBV 12 semanas (87)
Epclusa 24 semanas (90)
ASTRAL-5 Genótipo 1, 2, 3, 4, 5 e 6
Doentes sem (TN) e com experiência (TE) a tratamento, sem cirrose ou com cirrose compensada, com coinfeção por VHC/VIH-1 Epclusa 12 semanas (106)
GS-US-342-4062 Doentes sem (TN) e com experiência (TE) a tratamento, com ou sem cirrose, com DRFT necessitando de diálise Epclusa 12 semanas (59)
TN = doentes sem experiência a tratamento; TE = doentes com experiência a tratamento (incluindo aqueles que falharam um regime à base de peg-interferão alfa + ribavirina com ou sem inibidor da protease do VHC)

A dose de ribavirina foi baseada no peso (1.000 mg diários administrados em duas doses repartidas em doentes < 75 kg e 1.200 mg em doentes com ≥ 75 kg) e administrada em duas doses repartidas quando utilizada em associação com sofosbuvir nos estudos ASTRAL-2 e ASTRAL-3 ou em associação com Epclusa no estudo ASTRAL-4. Foram efetuados ajustes à dose de ribavirina de acordo com as informações de prescrição da ribavirina. Os valores de ARN VHC no soro foram determinados durante os estudos clínicos utilizando o teste COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (versão 2.0) com um limite inferior de quantificação (LIQ) de 15 UI/ml. Utilizou-se a resposta virológica sustentada (RVS12), definida como um valor de ARN VHC inferior ao LIQ às 12 semanas após terminar o tratamento, como critério de avaliação primário para determinar a taxa de cura do VHC.

Estudos clínicos em doentes sem cirrose e doentes com cirrose compensada Adultos infetados pelo VHC de genótipo 1, 2, 4, 5 e 6 – ASTRAL-1 (estudo 1138)
ASTRAL-1 foi um estudo aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, que avaliou 12 semanas de tratamento com Epclusa comparativamente a 12 semanas de placebo em doentes com infeção pelo VHC de genótipo 1, 2, 4, 5 ou 6. Doentes com infeção pelo VHC de genótipo 1, 2, 4 ou 6 foram aleatorizados numa razão de 5:1 para o tratamento com Epclusa durante 12 semanas ou com placebo durante 12 semanas. Doentes com infeção pelo VHC de genótipo 5 foram incluídos no grupo de Epclusa. A aleatorização foi estratificada por genótipo de VHC (1, 2, 4, 6 e indeterminado) e pela presença ou ausência de cirrose.

As características iniciais e demográficas eram equilibradas entre o grupo de Epclusa e o de placebo. Dos 740 doentes tratados, a idade mediana era de 56 anos (intervalo: 18 a 82); 60% dos doentes eram do sexo masculino; 79% eram de raça branca, 9% eram de raça negra; 21% apresentavam um índice de massa corporal no início do estudo de pelo menos 30 kg/m2; as proporções de doentes com infeção pelo VHC de genótipo 1, 2, 4, 5 ou 6 eram de 53%, 17%, 19%, 5% e 7%, respetivamente; 69% tinham alelos IL28B não CC (CT ou TT); 74% tinham níveis de ARN VHC no início do estudo de pelo menos 800.000 UI/ml; 19% tinham cirrose compensada; e 32% tinham experiência a tratamento.

A Tabela 10 apresenta a RVS12 para o estudo ASTRAL-1 por genótipos de VHC. Nenhum doente no grupo de placebo obteve RVS12.

Tabela 10: RVS12 no estudo ASTRAL-1 por genótipo de VHC
Epclusa 12 semanas (n = 624)
Total
(todos os
GTs)
(n = 624) GT-1 GT-2
(n = 104) GT-4
(n = 116) GT-5
(n = 35) GT-6
(n = 41)
GT-1a
(n = 210) GT-1b
(n = 118) Total
(n = 328)
RVS12 99% (618/624) 98% (206/210) 99% (117/118) 98% (323/328) 100% (104/104) 100% (116/116) 97%
(34/35) 100%
(41/41)
Resultados em doentes sem RVS12
Falência virológica sob tratamento 0/624 0/210 0/118 0/328 0/104 0/116 0/35 0/41
Recidivaa < 1% (2/623) < 1% (1/209) 1%
(1/118) 1%
(2/327) 0/104 0/116 0/35 0/41
Outrosb 1%
(4/624) 1%
(3/210) 0/118 1%
(3/328) 0/104 0/116 3%
(1/35) 0/41
GT = genótipo
a. O denominador nas recidivas é o número de doentes com ARN VHC < LIQ no momento da última avaliação sob tratamento.
b. Outros inclui doentes que não obtiveram uma RVS12 e não satisfizeram os critérios de falência virológica.

Adultos infetados pelo VHC de genótipo 2 – ASTRAL-2 (estudo 1139)
ASTRAL-2 foi um estudo aberto, aleatorizado que avaliou 12 semanas de tratamento com Epclusa comparativamente com 12 semanas de tratamento com SOF+RBV em doentes com infeção pelo VHC de genótipo 2. Os doentes foram aleatorizados numa razão de 1:1 para o tratamento com Epclusa durante 12 semanas ou com SOF+RBV durante 12 semanas. A aleatorização foi estratificada em função da presença ou ausência de cirrose e da experiência a tratamento (sem experiência a tratamento versus com experiência a tratamento).

As características iniciais e demográficas eram equilibradas nos dois grupos de tratamento. Dos 266 doentes tratados, a idade mediana era de 58 anos (intervalo: 23 a 81); 59% dos doentes eram do sexo masculino; 88% eram de raça branca, 7% eram de raça negra; 33% apresentavam um índice de massa corporal no início do estudo de pelo menos 30 kg/m2; 62% tinham alelos IL28B não CC (CT ou TT); 80% tinham níveis de ARN VHC no início do estudo de pelo menos 800.000 UI/ml; 14% tinham cirrose compensada e 15% tinham experiência a tratamento.

A Tabela 11 apresenta a RVS12 para o estudo ASTRAL-2.

Tabela 11: RVS12 no estudo ASTRAL-2 (VHC de genótipo 2)
Epclusa
12 semanas
(n = 134) SOF+RBV 12 semanas
(n = 132)
RVS12 99% (133/134) 94% (124/132)
Resultados em doentes sem RVS12
Falência virológica sob tratamento 0/134 0/132
Recidivaa 0/133 5% (6/132)
Outrosb 1% (1/134) 2% (2/132)
a. O denominador nas recidivas é o número de doentes com ARN VHC < LIQ no momento da última avaliação sob tratamento.
b. Outros inclui doentes que não obtiveram uma RVS12 e não satisfizeram os critérios de falência virológica.

O tratamento com Epclusa durante 12 semanas demonstrou superioridade estatística (p = 0,018) sobre o tratamento com SOF+RBV durante 12 semanas (diferença entre tratamentos de +5,2%; intervalo de confiança de 95%: +0,2% a +10,3%).

Adultos infetados pelo VHC de genótipo 3 – ASTRAL-3 (estudo 1140)
ASTRAL-3 foi um estudo aberto, aleatorizado que avaliou 12 semanas de tratamento com Epclusa comparativamente com 24 semanas de tratamento com SOF+RBV em doentes com infeção pelo VHC de genótipo 3. Os doentes foram aleatorizados numa razão de 1:1 para o tratamento com Epclusa durante 12 semanas ou com SOF+RBV durante 24 semanas. A aleatorização foi estratificada em função da presença ou ausência de cirrose e de tratamento anterior (sem experiência a tratamento versus com experiência a tratamento).

As características iniciais e demográficas eram equilibradas nos dois grupos de tratamento. Dos 552 doentes tratados, a idade mediana era de 52 anos (intervalo: 19 a 76); 62% dos doentes eram do sexo masculino; 89% eram de raça branca, 9% eram de raça asiática, 1% eram de raça negra; 20% apresentavam um índice de massa corporal no início do estudo de pelo menos 30 kg/m2; 61% tinham alelos IL28B não CC (CT ou TT); 70% tinham níveis de ARN VHC no início do estudo de pelo menos 800.000 UI/ml; 30% tinham cirrose compensada e 26% tinham experiência a tratamento.

A Tabela 12 apresenta a RVS12 para o estudo ASTRAL-3.

Tabela 12: RVS12 no estudo ASTRAL-3 (VHC de genótipo 3)
Epclusa
12 semanas
(n = 277) SOF+RBV 24 semanas
(n = 275)
RVS12 95% (264/277) 80% (221/275)
Resultados em doentes sem RVS12
Falência virológica sob tratamento 0/277 < 1% (1/275)
Recidivaa 4% (11/276) 14% (38/272)
Outrosb 1% (2/277) 5% (15/275)
a. O denominador nas recidivas é o número de doentes com ARN VHC < LIQ no momento da última avaliação sob tratamento.
b. Outros inclui doentes que não obtiveram uma RVS12 e não satisfizeram os critérios de falência virológica.

O tratamento com Epclusa durante 12 semanas demonstrou superioridade estatística (p < 0,001) sobre o tratamento com SOF+RBV durante 24 semanas (diferença entre tratamentos de +14,8%; intervalo de confiança de 95%: +9,6% a +20,0%).

As RVS12 em subgrupos selecionados são apresentadas na Tabela 13.

Tabela 13: RVS12 para subgrupos selecionados no estudo ASTRAL-3 (VHC de genótipo 3)
Epclusa
12 semanas SOF+RBV
24 semanasa
RVS12 Sem experiência a tratamento (n = 206) Com experiência a tratamento (n = 71) Sem experiência a tratamento (n = 20

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