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Laboratório: NATCOFARMA
Modelo: Eltrombopague Olamina 50 mg com 14 comprimidos
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Princípio Ativo: Eltrombopague Olamina

Apresentação: Eltrombopague Olamina 50 mg com 14 comprimidos

Laboratório: Natcofarma

Conservação: Temperatura ambiente (15° a 30°C)

Registro M.S: 1826100270034

(Venda somente com prescrição médica. Sem imagem do produto. Determinação da ANVISA RDC 96/2008)

Bula
Detalhes do Produto	eltrombopague olamina Natcofarma do Brasil Ltda. Comprimido revestido 25 mg e 50 mg BULA PROFISSIONAL DE SAÚDE 2 eltrombopague olamina Medicamento Genérico, Lei nº 9.787, de 1999. I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO eltrombopague olamina 25 mg e 50 mg. APRESENTAÇÕES eltrombopague olamina em comprimidos revestidos de 25 mg e 50 mg - embalagens contendo 14 comprimidos. VIA ORAL USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 6 ANOS (vide indicações) COMPOSIÇÃO Cada comprimido revestido de 25 mg contém: eltrombopague como ácido livre equivalente a 31,9 mg de eltrombopague olamina1 . Excipientes: lactose, celulose microcristalina , povidona K30, amidoglicolato de sódio, fosfato de cálcio dibásico anidro, estearil fumarato de sódio, dióxido de titânio, hipromelose e polietilenoglicol 400. Cada comprimido revestido de 50 mg contém: eltrombopague como ácido livre equivalente a 63,8 mg de eltrombopague olamina1 . Excipientes: lactose, celulose microcristalina , povidona K30, amidoglicolato de sódio, fosfato de cálcio dibásico anidro, estearil fumarato de sódio, dióxido de titânio, hipromelose* e polietilenoglicol 400, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho. 1eltrombopague olamina é o sal bis-monoetanolamina de eltrombopague (ácido livre). Composição do revestimento. II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE 1. INDICAÇÕES O eltrombopague olamina é um agonista do receptor de trombopoetina utilizado para o tratamento de plaquetopenia em pacientes adultos com púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) de origem imune, os quais tiveram resposta insuficiente a corticosteroides, imunoglobulinas ou esplenectomia (retirada do baço). O eltrombopague olamina é utilizado em pacientes pediátricos acima de 6 anos com púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) de origem imune, com duração de 6 meses ou mais desde o diagnóstico, os quais tiveram resposta insuficiente a corticosteroides, imunoglobulinas ou esplenectomia (retirada do baço). O eltrombopague olamina está indicado para pacientes com púrpura trombocitopênica idiopática que apresentam risco aumentado de sangramento e hemorragia. O eltrombopague olamina não deve ser usado simplesmente para aumentar a contagem de plaquetas. Foram suprimidas as informações que se referem às indicações do medicamento protegidas por patente. 3 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA Estudos clínicos Estudos de Púrpura Trombocitopênica Idiopática (PTI) de origem imune A eficácia de eltrombopague olamina foi demonstrada em dois estudos fase III randomizados, duplo-cegos, controlados com placebo (TRA102537 RAISE e TRA100773B) e em dois estudos abertos (REPEAT TRA108057 e EXTEND TRA105325) em pacientes adultos com PTI crônica previamente tratados. Todos os estudos tinham pacientes com características demográficas das populações de pacientes com PTI crônica, no que tange a raça, cor e sexo, com a maioria dos pacientes sendo brancos e aproximadamente dois terços sendo mulheres. Estudos duplo-cegos controlados com placebo TRA102537: No estudo RAISE, o desfecho primário de eficácia foi a probabilidade de atingir uma contagem plaquetária ≥ 50.000/microL e ≤ 400.000/microL durante o período de tratamento de seis meses em pacientes que receberam eltrombopague olamina em comparação a placebo. Cento e noventa e sete pacientes foram randomizados na proporção de 2:1 de eltrombopague olamina (n=135) para placebo (n=62) e estratificados com base no status de esplenectomia, uso de medicação para PTI na avaliação basal e contagem plaquetária basal. Os pacientes receberam a medicação do estudo por até seis meses, durante os quais a dose de eltrombopague olamina podia ser ajustada com base nas contagens plaquetárias individuais. Todos os pacientes iniciaram o tratamento com eltrombopague olamina 50 mg. Do dia 29 até o final do tratamento, 15 a 28% dos pacientes tratados com eltrombopague olamina foram mantidos com ≤ 25 mg e 29 a 53% receberam 75 mg. Além disso, os pacientes podiam ter as doses das medicações concomitantes para a PTI reduzidas e receber tratamento de resgate, conforme as recomendações ditadas pelos padrões locais de cuidados médicos (standard of care). As contagens plaquetárias medianas basais foram 16.000/microL para ambos os grupos. A probabilidade de atingir uma contagem plaquetária entre 50.000/microL e 400.000/microL durante o período de tratamento de seis meses foi oito vezes mais alta nos pacientes tratados com eltrombopague olamina do que nos que receberam placebo (odds ratio [OR] = 8,2; IC de 99%: 3,59-18,73; p<0,001). As contagens plaquetárias medianas foram mantidas em mais de 50.000/microL em todas as visitas durante o tratamento, a começar pelo dia 15, no grupo de eltrombopague olamina. Em contraste, no grupo de placebo elas permaneceram abaixo de 30.000/microL ao longo do estudo. Na avaliação basal, 77% dos pacientes do grupo de placebo e 73% dos pacientes do grupo de eltrombopague olamina relataram qualquer sangramento (de graus 1-4 da OMS). Sangramento clinicamente significativo (de graus 2-4 da OMS) na avaliação basal foi relatado em 28% e 22% dos pacientes nos grupos de placebo e eltrombopague olamina, respectivamente. A proporção de pacientes com qualquer sangramento (de graus 1-4) e sangramento clinicamente significativo (de graus 2-4) diminuiu em relação à avaliação basal em aproximadamente 50% ao longo de todo o período de tratamento de seis meses em pacientes que receberam eltrombopague olamina. Na comparação com o grupo de placebo, a probabilidade de qualquer sangramento (de graus 1-4) e a de sangramento clinicamente significativo (de graus 2- 4) foram, respectivamente, 76% e 65% mais baixas em pacientes tratados com eltrombopague olamina em relação àqueles que receberam placebo (p<0,001). O tratamento com eltrombopague olamina permitiu que um número significativamente maior de pacientes reduzisse ou descontinuasse os tratamentos basais de PTI, em comparação com placebo (59% vs 32%; p<0,016). Um número significativamente menor de pacientes tratados com eltrombopague olamina necessitou tratamento de resgate, em comparação com pacientes que receberam placebo [18% vs 40%; p=0,001]. Quatro pacientes que receberam placebo e 14 tratados com eltrombopague olamina tiveram pelo menos um estímulo hemostático (definido como um procedimento invasivo de diagnóstico ou cirúrgico) durante o estudo. Um número menor de pacientes tratados com eltrombopague olamina (29%) necessitou tratamento 4 de resgate para controlar o estímulo hemostático, em comparação com pacientes que receberam placebo (50%). Em termos de melhorias da qualidade de vida relacionada à saúde, observaram-se melhoras significativas, em relação à avaliação basal, no grupo tratado com eltrombopague olamina para fadiga, incluindo o grau de impacto e severidade nas atividades diárias relacionadas à trombocitopenia [medidos pela subescala de vitalidade do SF36, o inventário de motivação e energia, e pelo extrato de seis itens da subescala de trombocitopenia do FACIT-Th]. Comparando- se o grupo de eltrombopague olamina com o de placebo, melhoras estatisticamente significativas foram observadas nas atividades diárias relacionadas à trombocitopenia, especificamente no que se refere à motivação, à energia e à fadiga, bem como às funções físicas e emocionais e à saúde mental de modo geral. A probabilidade de melhora na qualidade de vida relacionada à saúde durante o tratamento foi significativamente maior entre pacientes tratados com eltrombopague olamina do que com placebo. TRA100773B: Nesse estudo, o desfecho primário de eficácia foi a proporção de respondedores, definidos como pacientes que tiveram um aumento das contagens plaquetárias ≥ 50.000/microL no Dia 43 em relação a um valor basal <30.000/microL. Os pacientes que se retiraram prematuramente do estudo devido a uma contagem plaquetária >200.000/microL foram considerados respondedores; aqueles que descontinuaram o tratamento por qualquer outra razão foram considerados não respondedores, independente da contagem plaquetária. Cento e catorze pacientes com PTI crônica previamente tratados foram randomizados na proporção de 2:1, 76 para eltrombopague olamina e 38 para placebo. Todos os pacientes iniciaram o tratamento com eltrombopague olamina 50 mg. Do dia 22 até o final do tratamento, 6 a 39% receberam até 75 mg. As contagens plaquetárias medianas basais foram 18.000/microL para o grupo tratado com eltrombopague e 17.000/microL para o grupo tratado com placebo, respectivamente. Cinquenta e nove por cento dos pacientes tratados com eltrombopague olamina responderam ao tratamento, em comparação com 16% dos que receberam placebo. A probabilidade de resposta foi 9 vezes mais alta com eltrombopague olamina do que com placebo (OR=9,6; IC de 95%: 3,31-27,86; p<0,001). Na avaliação basal, 61% dos pacientes do grupo de eltrombopague olamina e 66% dos pacientes do grupo de placebo relataram qualquer sangramento (de graus 1-4). No Dia 43, 39% dos pacientes do grupo tratado com eltrombopague olamina apresentaram sangramento, em comparação com 60% dos que receberam placebo. A análise durante o período de tratamento, usando-se um modelo de medições repetidas para dados binários, confirmou que uma proporção mais baixa de pacientes tratados com eltrombopague olamina teve sangramento (de graus 1-4) em qualquer ponto do tempo ao longo do tratamento (do Dia 8 até o Dia 43), em comparação com pacientes do grupo de placebo (OR=0,49; IC de 95%: 0,26-0,89; p=0,021). Dois pacientes que receberam placebo e um tratado com eltrombopague olamina tiveram pelo menos um estímulo hemostático durante o estudo. Nos estudos RAISE e TRA100773B, independentemente do uso de medicação para PTI, do status de esplenectomia e da contagem plaquetária basal (≤ 15.000/microL; >15.000/microL) na ocasião da randomização, a resposta a eltrombopague olamina foi similar à observada com placebo. Nos estudos RAISE e TRA100773B, no subgrupo de pacientes PTI com contagem plaquetária basal ≤15.000/microL, a contagem plaquetária mediana não atingiu o nível alvo (>50.000/microL), apesar de em ambos os estudos, 43 % desses pacientes tratados com eltrombopague olamina responderam após 6 semanas de tratamento. Adicionalmente, no estudo RAISE, 42% dos pacientes com contagem plaquetária basal ≤ 15.000/microL tratados com eltrombopague olamina responderam ao final do período de 6 meses de tratamento. Quarenta e dois a 60 % dos pacientes tratados com eltrombopague olamina no estudo RAISE estavam recebendo 75 mg do Dia 29 até o final do tratamento. 5 Tabela 1: Resultados de eficácia secundários do Estudo RAISE eltrombopague N = 135 placebo N = 62 Endopoints secundários chave Número de semanas cumulativas com contagem plaquetárias ≥ 50.000 – 400.00/microL, Média (DS) 11,3 (9,46) 2,4 (5,95) Pacientes com ≥ 75% de avaliações na faixa alvo (50.000 to 400.00/microL), n (%) Valor-P a 51 (38) 4 (7) < 0.001 Pacientes com hemorragia (WHO Graus 1-4) em qualquer momento durante 6 meses, n (%) Valor-P a 106 (79) 56 (93) 0.012 Pacientes com hemorragia (WHO Graus 2-4) em qualquer momento durante 6 meses, n (%) Valor-P a 44 (33) 32 (53) 0.002 Exigindo terapia de resgate, n (%) Valor-P a 24 (18) 25 (40) 0.001 Pacientes recebendo terapia PTI no início do estudo (n) 63 31 Os pacientes que tentaram reduzir ou interromper a terapia no início do estudo, n (%)b Valor-P a 37 (59) 10 (32) 0.016 a Modelo de regressão logística ajustada para variáveis de aleatorização de randomização b 21 de 63 (33%) pacientes tratados com eltrombopague que estavam utilizando um medicamento PTI no início do tratamento permanentemente descontinuaram todos os medicamentos PTI no início do tratamento. Tabela 2: Resultados de eficácia do Estudo TRA100773B eltrombopague N = 74 placebo N = 38 Endpoints primários chave Elegível para análise de eficácia, n 73 37 Pacientes com contagem plaquetária ≥ 50.000/microL após até 42 dias de dosagem (comparada com a contagem do início do tratamento de < 30.000/microL), n (%) Valor-P a 43 (59) 6 (16) < 0.001 Endpoints secundários chave Pacientes com uma avaliação de hemorragia Dia 43, n 51 30 Hemorragia (WHO Graus 1-4) n (%) Valor-P a 206 (39) 18 (60) 0,029 a – Modelo de regressão logística ajustada para variáveis de aleatorização de randomização Estudos Abertos TRA108057: O REPEAT foi um estudo aberto com doses repetidas que avaliou a eficácia, a segurança e a consistência da resposta após a administração repetida, intermitente e de curta duração de eltrombopague olamina durante três ciclos de tratamento de adultos com PTI crônica previamente tratados. O ciclo foi definido como um período de até seis semanas de tratamento, seguido de um período de quatro semanas sem tratamento. A duração dos períodos de terapia e pós terapia foi definida pela contagem de plaquetas do paciente. Os pacientes deveriam interromper o tratamento para que o ciclo atingisse uma contagem de plaquetas > 200/microL, ou quando atingiram a 6ª semana. Os pacientes começaram o próximo ciclo quando a contagem de plaquestas caiu abaixo de 20/microL, ou quando atingiu a 4ª semana de pós terapia. 6 O ponto de corte primário nesse estudo foi a proporção de pacientes que atingiram uma contagem plaquetária ≥ 50.000/microL e pelo menos duas vezes o valor basal nos Ciclos 2 ou 3, considerando-se essa resposta no Ciclo 1. eltrombopague olamina 50 mg (N=66) n de pacientes avaliáveis no Ciclo 1, 65 n pacientes respondedores no Ciclo 1, n (%) 52 (80) n de pacientes avaliáveis nos Ciclos 2 ou 3, n 52 n de pacientes respondedores no Ciclo 1 e nos Ciclos 2 ou 3, n (%) 45 (87) Proporção 0,87 IC de 95% para a proporção (métodos exatos) (0,74-0,94) Dos 52 pacientes que responderam ao tratamento no Ciclo 1, 33 (63%) atingiram contagem plaquetária ≥ 50.000/microL e pelo menos duas vezes o valor basal no Dia 8 do Ciclo 1. No Dia 15, 37 dos 47 pacientes avaliáveis (79%) atingiram esse nível de resposta. Demonstrou-se redução de qualquer sangramento (de graus 1-4 da OMS) e do sangramento clinicamente significativo (de graus 2-4 da OMS) durante as fases de tratamento, em cada ciclo. Na visita basal do Ciclo 1, 50% dos pacientes relataram qualquer sangramento e 19% sangramento clinicamente significativo. Na visita do Dia 43 do mesmo ciclo, a proporção de pacientes com sangramento diminuiu: foi de 12% e 0%, respectivamente. Resultados similares foram observados durante os ciclos de tratamento subsequentes. Oito pacientes controlaram com sucesso dez estímulos hemostáticos sem a necessidade de tratamento adicional para elevar as contagens plaquetárias e sem qualquer sangramento imprevisto. TRA105325: O EXTEND foi um estudo de extensão, aberto que avaliou a segurança e a eficácia de eltrombopague olamina em pacientes com PTI crônica que haviam sido recrutados anteriormente em outro estudo com eltrombopague olamina. Neste estudo, os pacientes foram autorizados a modificar a dose da medicação em estudo, reduzi-la ou eliminar medicações concomitantes para PTI. O eltrombopague olamina foi administrado a 302 pacientes com PTI: 218 completaram um ano de tratamento, 180 completaram dois anos, 107 completaram 3 anos, 75 completaram 4 anos, 34 completaram 5 anos e 18 completaram 6 anos de terapia. A contagem plaquetária mediana basal foi de 19.000/microL antes da administração de eltrombopague olamina. As contagens medianas aos um, dois, três, quatro, cinco, seis e sete anos de estudo foram de 85.000/microL, 85.000/microL, 105,000/microL, 64,000/microL, 75,000/microL, 119,000/microL e 76,000/microL, respectivamente. A dose diária mediana de eltrombopague olamina global foi de 50,8 mg. Na avaliação basal, 57% dos pacientes tinham qualquer sangramento (de graus 1-4 da OMS) e 17% apresentavam sangramento clinicamente significativo. A proporção relativa a ambos os tipos de sangramento diminuiu em aproximadamente 50% na maioria das avaliações até um ano. Sessenta e um por cento dos pacientes que receberam a dose de uma medicação basal para PTI descontinuaram permanentemente ou reduziram de forma prolongada pelo menos uma medicação para PTI sem necessidade de tratamento de resgate subsequente. Oitenta e três por cento desses pacientes mantiveram essa descontinuação ou redução por pelo menos 24 semanas. Quarenta e seis por cento desses pacientes descontinuaram completamente pelo menos uma medicação basal para PTI sem necessidade de tratamento de resgate subsequente e 29% interromperam permanentemente todos os medicamentos de PTI sem nunca receber terapia de resgate no tratamento. Pacientes pediátricos acima de 6 anos A segurança e a eficácia de eltrombopague olamina em pacientes pediátricos com PTI crônica previamente tratada foram demonstradas em dois estudos. 7 TRA115450 (PETIT2): O desfecho primário foi uma resposta plaquetária mantida, definida como a proporção de pacientes recebendo eltrombopague olamina, em comparação com o placebo, que atingiu contagens de plaquetas ≥ 50.000/microL por pelo menos 6 das 8 semanas (na ausência de terapia de resgate) entre as semanas 5 e 12 durante o período randomizado duplo-cego. Os pacientes foram diagnosticados com PTI crônica há pelo menos 1ano e eram refratários ou recidivantes a pelo menos uma terapia prévia para PTI ou incapaz de continuarem outros tratamentos por razão médica e tiveram contagem de plaquetas ≤ 30.000/microL. Noventa e dois pacientes foram randomizados em três faixas etárias estratificadas (proporção de 2:1) para eltrombopague olamina (n = 63) ou placebo (n = 29). A dose de eltrombopague olamina poderia ser ajustada com base na contagem individual de plaquetas. No geral, uma proporção significativamente maior de pacientes do grupo de eltrombopague olamina (40%) em comparação com o grupo placebo (3%) alcançou o desfecho primário (taxa de probabilidade: 18,0 [IC de 95%: 2,3; 140,9] p <0,001) que foi semelhante nas três faixas etárias (Tabela 3). Tabela 3: Taxas de resposta plaquetária mantida por faixa etária em pacientes pediátricos com PTI crônica eltrombopague olamina n/N [IC de 95%] (%) placebo n/N [IC de 95%] (%) Coorte 1 9/23 (39%) 1/10 (10%) (12 a 17 anos) [20%, 61%] [0%, 45%] Coorte 2 11/26 (42%) 0/13 (0%) (6 a 11 anos) [23%, 63%] [N/A] Uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com eltrombopague olamina (75%) em comparação com placebo (21%) teve uma resposta plaquetária (pelo menos uma contagem de plaquetas ≥ 50.000/microL durante as primeiras 12 semanas de tratamento randomizado na ausência de terapia de resgate) (taxa de probabilidade: 11,7, [IC de 95%: 4,0; 34,5], p <0,001). A proporção de pacientes que responderam ao eltrombopague olamina no período aberto de 24 semanas (80%) foi semelhante à observada durante a parte randomizada do estudo. Estatisticamente menos pacientes tratados com eltrombopague olamina exigiram tratamento de resgate durante o período randomizado, em comparação com os pacientes do grupo placebo (19% [12/63] vs. 24% [7/29], p = 0,032). Os pacientes foram autorizados a reduzir ou descontinuar a terapia basal para PTI, apenas durante a fase aberta do estudo e 53% (8/15) dos pacientes foram capazes de reduzir (n = 1) ou descontinuar (n = 7) a terapia basal para PTI, principalmente corticosteroides, sem a necessidade de terapia de resgate. No início do estudo, 71% dos pacientes no grupo de eltrombopague olamina e 69% no grupo placebo relataram qualquer sangramento (graus 1 a 4, conforme a OMS). Na semana 12, a proporção de pacientes do grupo de eltrombopague olamina que relatou qualquer sangramento foi reduzida para metade do basal (36%). Em comparação, na semana 12, 55% dos pacientes do grupo placebo relataram qualquer sangramento. TRA108062 (PETIT): O desfecho primário foi a proporção de pacientes que alcançou contagens de plaquetas ≥ 50.000/microL pelo menos uma vez entre as semanas 1 e 6 do período randomizado. Os pacientes eram refratários ou recidivantes a pelo menos uma terapia prévia para PTI com a contagem de plaquetas ≤ 30.000/microL (n= 67). Durante o período randomizado do estudo, os pacientes foram randomizados em três faixas etárias estratificadas (proporção de 2:1) para eltrombopague olamina (n = 45) ou placebo (n = 22). A dose de eltrombopague olamina poderia ser ajustada com base na contagem individual de plaquetas. No geral, uma proporção significativamente maior de pacientes do grupo de eltrombopague olamina (62%) 8 em comparação com os pacientes do grupo placebo (32%) alcançou o desfecho primário (taxa de probabilidade: 4,3 [IC de 95%: 1,4; 13,3] p = 0,011). A Tabela 4 mostra a resposta plaquetária nas três faixas etárias. Tabela 4: Taxas de resposta plaquetária em pacientes pediátricos com PTI crônica eltrombopague olamina n/N [IC de 95%] (%) placebo n/N [IC de 95%] (%) Coorte 1 (12 a 17 anos) 10/16 [35%, 85%] (62%) 0/8 [N/A] (0%) Coorte 2 (6 a 11 anos) 12/19 [44%, 90%] (63%) 3/9 [7%, 70%] (33%) Uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com eltrombopague olamina (36%) em comparação com placebo (0%) teve uma resposta plaquetária (contagens de plaquetas ˃ 50.000/microL por pelo menos 60% de avaliação entre as semanas 2 e 6) (taxa de probabilidade: 5,8, [IC de 95%: 1,2; 28,9], p = 0,002). Estatisticamente menos pacientes tratados com eltrombopague olamina exigiram tratamento de resgate durante o período randomizado, em comparação com os pacientes do grupo placebo (13% [6/45] vs. 50% [11/22], p = 0,002). Os pacientes foram autorizados a reduzir ou descontinuar a terapia basal para PTI apenas durante a fase aberta do estudo e 46% (6/13) dos pacientes foram capazes de reduzir (n = 3) ou descontinuar (n = 3) a terapia basal para PTI, principalmente corticosteroides, sem a necessidade de terapia de resgate. No início do estudo, 78% dos pacientes no grupo de eltrombopague olamina e 82% no grupo placebo relataram qualquer sangramento (graus 1 a 4, conforme a OMS). A proporção de pacientes do grupo de eltrombopague olamina que relatou qualquer sangramento reduziu para 22% na semana 6. Em comparação, 73% dos pacientes do grupo placebo relataram qualquer sangramento na semana 6. CETB115J2411 (TAPER) CETB115J2411 foi um estudo de fase II de braço único que incluiu pacientes com PTI tratados com eltrombopague olamina após falha na resposta na administração de corticosteroides de primeira linha, independentemente do tempo desde o diagnóstico. Um total de 105 pacientes foram incluídos no estudo e iniciaram o tratamento com eltrombopague olamina 50 mg uma vez por dia (25 mg uma vez ao dia para pacientes de descendência oriental/sudeste asiático, e para pacientes de descendência japonesa, estes receberam 12,5 mg uma vez ao dia). A dose de eltrombopague olamina foi ajustada durante o período de tratamento com base nas contagens individuais de plaquetas, com o objetivo de atingir uma contagem plaquetária ≥100.000/microL. Dos 126 pacientes que foram selecionados para inclusão no estudo TAPER, 105 pacientes receberam pelo menos uma dose de eltrombopague olamina, 70 pacientes (66,7%) completaram o tratamento e 35 pacientes (33,3%) interromperam o tratamento precocemente. Resultados da análise primária da resposta sustentada ao tratamento Os pacientes que atingiram uma contagem de plaquetas de ≥100.000/microL e mantiveram a contagem de plaquetas durante 2 meses de ≥70.000/microL foram elegíveis para a redução gradual do eltrombopague olamina e a descontinuação do tratamento. Para ser considerado como tendo alcançado uma resposta sustentada fora do tratamento, os pacientes deveriam manter contagens de plaquetas ≥30.000/microL, na ausência de eventos adversos hemorrágicos ou qualquer terapia de resgate, tanto durante o período de 9 redução gradual do tratamento quanto após a descontinuação do tratamento até o Mês 12. O esquema de redução gradual recomendou reduções de dose de 25 mg a cada 2 semanas, se as contagens de plaquetas fossem estáveis, seguidas de doses de 25 mg em dias alternados por 2 semanas até a interrupção do tratamento. A duração da redução gradual foi individualizada em função da dose inicial e da resposta do paciente. A redução gradual foi feita em decréscimos menores da droga de 12,5 mg a cada duas semanas para pacientes de ascendência do Leste e Sudeste Asiático. Se uma recaída (definida como contagem de plaquetas <30,000/microL) ocorresse durante o período de tratamento de 12 meses, foi oferecido aos pacientes um novo ciclo de eltrombopague olamina na dose inicial adequada. O estudo atingiu o objetivo primário ao demonstrar que eltrombopague olamina foi capaz de induzir resposta sustentada fora do tratamento, na ausência de eventos hemorrágicos ou do uso de terapia de resgate, até o mês 12 em 32 pacientes dos 105 pacientes incluídos (30,5%; p<0.0001; 95% CI: 21.9, 40.2). Oitenta e nove pacientes (84,8%) obtiveram resposta completa (contagem de plaquetas ≥100.000/microL) e 65 pacientes (61,9%) mantiveram a resposta completa por pelo menos 2 meses sem contagem de plaquetas <70,000/microL. Quarenta e quatro pacientes (41,9%) foram capazes de atingir a redução gradual do eltrombopague olamina através da descontinuação do tratamento, mantendo a contagem de plaquetas ≥30.000/microL na ausência de eventos adversos hemorrágicos ou qualquer terapia de resgate (Tabela 12-2). A duração média da resposta sustentada após a descontinuação do tratamento até o Mês 12 foi de 33,3 semanas (mín-máx: 4-51). A análise global de segurança é consistente com dados anteriormente comunicados e a avaliação risco- benefício permaneceu inalterada para a utilização de eltrombopague olamina em pacientes com PTI. Tabela 12-2 Proporção de pacientes com resposta sustentada fora do tratamento no mês 12 (conjunto completo de análise) em Taper Todos os pacientes N=105 Teste de Hipóteses n (%) 95% IC p-value Reject H0 Passo 1: Pacientes que atingiram contagem de plaquetas ≥100.000/microL pelo menos uma vez 89 (84.8) (76.4, 91.0) Passo 2: Pacientes que mantiveram contagem plaquetária estável por 2 meses após atingir 100.000/microL (sem contagens abaixo de 70.000/microL) 65 (61.9) (51.9, 71.2) Passo 3: Pacientes que puderam ser reduzidos da droga através da interrupção do tratamento, mantendo a contagem de plaquetas ≥30.000/microL na ausência de eventos adversos hemorrágicos ou uso de qualquer terapia de resgate 44 (41.9) (32.3, 51.9) Passo 4: Pacientes com resposta sustentada fora do tratamento até o Mês 12, mantendo a contagem de plaquetas ≥30.000/microL na ausência de eventos adversos hemorrágicos ou uso de qualquer terapia de resgate 32 (30.5) (21.9, 40.2) <0.0001* Sim N: Número total de pacientes no grupo de tratamento. É o denominador para o cálculo da porcentagem (%). n: Número de pacientes que estão na categoria correspondente. O IC95% para a distribuição de frequência foi calculado pelo método exato de Clopper-Pearson. O teste de Pearson de Clopper é usado para testar se a proporção de respondedores é superior a 15%. Os valores de IC e p são relatados. * Indica significância estatística (unilateral) ao nível de 0,05. 10 Resultados de uma resposta precoce no tratamento: análise pelo tempo de diagnóstico da PTI Foi realizada uma análise ad-hoc nos n=105 pacientes por tempo desde o diagnóstico de PTI para avaliar a resposta precoce ao tratamento com eltrombopague olamina em quatro categorias diferentes de duração da PTI (PTI recém-diagnosticada <3 meses, PTI persistente de 3 a <6 meses, PTI persistente de 6 a ≤12 meses e PTI crônica >12 meses). 49% dos pacientes (n=51) tiveram uma duração PTI de <3 meses, 20% (n=21) de 3 a <6 meses, 17% (n=18) de 6 a ≤12 meses e 14% (n=12 meses) =15) de >12 meses. O eltrombopague olamina foi utilizado por uma duração mediana (25º a 75º percentil) de 6,2 meses (2,3 a 12,0). A mediana (25º a 75º percentil) da contagem de plaquetas no início do estudo foi de 16.000/microL (7.800 a 28.000/microL). A resposta da contagem de plaquetas, definida como uma contagem de plaquetas ≥50.000/microL pelo menos uma vez até a semana 9 sem terapia de resgate, foi alcançada em 84% (IC de 95%: 71%, 93%) dos pacientes recém-diagnosticados (duração da PTI <3 meses), 91% (95% IC: 70%, 99%) e 94% (95% IC: 73%, 100%) de pacientes com PTI persistente (ou seja, com diagnóstico de PTI de 3 a <6 meses e 6 a ≤12 meses, respectivamente ) e em 87% (IC 95%: 60%, 98%) dos pacientes com PTI crônica. A taxa de resposta completa, definida como contagem de plaquetas ≥100.000/microL pelo menos uma vez até a semana 9 sem terapia de resgate, foi de 75% (IC de 95%: 60%, 86%) em pacientes recém- diagnosticados (duração da PTI <3 meses), 76% (95% IC: 53%, 92%) e 72% (95% IC: 47%, 90%) em pacientes com PTI persistente (duração da PTI de 3 a <6 meses e 6 a ≤12 meses, respectivamente) e 87% (95% IC: 60%, 98%) em pacientes com PTI crônica. A taxa de resposta duradoura da contagem de plaquetas, definida como uma contagem de plaquetas ≥50.000/microL em pelo menos 6 de 8 avaliações consecutivas sem terapia de resgate durante os primeiros 6 meses do estudo, foi de 71% (IC de 95%: 56%, 83% ) em pacientes com PTI recém-diagnosticada, 81% (IC de 95%: 58%, 95%) e 72% (IC de 95%: 47%, 90%) em pacientes com PTI persistente (duração da PTI de 3 a <6 meses e 6 a ≤ 12 meses, respectivamente) e 80% (95% IC: 52%, 96%) em pacientes com PTI crônica. Quando avaliada com a Escala de gravidade de Sangramento da OMS, a proporção de pacientes com PTI recentemente diagnosticados e persistentes sem sangramento na Semana 4 variou de 88% a 95% em comparação com 37% a 57% no início do estudo. Para pacientes com PTI crônica, foi de 93% em comparação com 73% no início do estudo. A segurança do eltrombopague olamina foi consistente em todas as categorias de ITP e de acordo com seu perfil de segurança conhecido. Referências Bibliográficas 1. A randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study, to evaluate the efficacy, safety and tolerability of eltrombopag olamine (SB-497115-GR), a thrombopoietin receptor agonist, administered for 6 months as oral tablets once daily in adult subjects with previously treated chronic idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP). Study TRA102537. Report UM2008/00026/00, 2008. 2. A double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel group study to investigate the efficacy, safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of SB-497115-GR, a thrombopoietin receptor agonist, administered at 30, 50 and 75 mg as oral tablets once-daily for 6 weeks to adult male and female subjects with refractory, chronic immune thrombocytopenic purpura. Study TRA100773B. Report RM2006/00266/01. 3. An open-label repeat dosing study of eltrombopag olamine (SB-497115-GR) in adult subjects, with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) REPEAT. Repeated ExPosure To Eltrombopag in Adults with Idiopathic Thrombocytopenic Púrpura. Study TRA108057. Report UM2008/00028/0, 2008. 4. EXTEND (Eltrombopag Extended Dosing Study): An extension study of eltrombopag olamine (SB- 497115-GR) in adults with idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) previously enrolled in an 11 eltrombopag study. Study TRA10532. Report UM2008/00050/00, 2008. 5. PETIT (Pediatric patients with Thrombocytopenia from ITP): A three part, staggered cohort, open- label and double blind, randomized, placebo controlled study to investigate the efficacy, safety, tolerability and pharmacokinetics of eltrombopag, a thrombopoietin receptor agonist, in previously treated pediatric patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP). Study TRA108062. Report 2013N179281_00, 2014. 6. PETIT2 (Pediatric patients with Thrombocytopenia from ITP): A two-part, double-blind, randomized, placebo-controlled and open-label study to investigate the efficacy, safety and tolerability of eltrombopag, a thrombopoietin receptor agonist, in pediatric patients with previously treated chronic immune (idiopathic) thrombocytopenic purpura (ITP). Study TRA115450. Report 2013N178554_01, 2014. 7. CETB115J2411: A phase II, open-label, prospective, single-arm, study to assess ability of eltrombopag to induce sustained remission in subjects with ITP who are refractory or relapsed after first-line steroids (TAPER). 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Grupo farmacoterapêutico: agonista do receptor de trombopoetina. Código ATC: B02BX 05 Farmacodinâmica Mecanismo de ação A trombopoietina (TPO) é a principal citocina envolvida na regulação da megacariopoiese e produção de plaquetas e o principal ligante de receptor de trombopoietina (TPO-R). O eltrombopague interage com o domínio transmembrana do TPO-R e inicia cascatas de sinalização similares, porém não idênticas, às da trombopoietina (TPO) endógena, induzindo a proliferação e a diferenciação de megacariócitos provenientes das células progenitoras da medula óssea. Efeitos farmacodinâmicos O eltrombopague olamina difere da TPO quanto aos efeitos sobre a agregação plaquetária, no sentido de que o tratamento com eltrombopague olamina de plaquetas humanas normais não aumenta a agregação induzida por difosfato de adenosina (ADP) nem induz a expressão de P-selectina. O eltrombopague olamina não antagoniza a agregação plaquetária induzida por ADP ou colágeno. Farmacocinética Os parâmetros farmacocinéticos de eltrombopague após a administração de eltrombopague olamina a pacientes com PTI são apresentados na Tabela 5. Tabela 5. Média Geométrica (IC de 95%) dos parâmetros farmacocinéticos de eltrombopague no plasma no estado de equilíbrio em adultos com Púrpura Trombocitopênica Idiopática Esquema de eltrombopague olamina Cmáx (microg/mL) AUCtau (microg.h/mL) 50 mg uma vez ao dia (n=34) 8,01 (6,73-9,53) 108 (88-134) 75 mg uma vez ao dia (n=26) 12,7 (11,0-14,5) 168 (143-198) Absorção e Biodisponibilidade O eltrombopague é absorvido com a concentração máxima ocorrendo duas a seis horas após a administração oral. A administração de eltrombopague olamina concomitantemente com antiácidos e outros produtos que contêm cátions polivalentes, como laticínios e suplementos minerais, reduzem de 12 maneira significativa a exposição de eltrombopague (ver “Posologia” e “Interações Medicamentosas”). A biodisponibilidade oral absoluta de eltrombopague após administração a seres humanos não foi estabelecida. Com base na excreção urinária e em metabólitos eliminados nas fezes, a absorção oral do material relacionado ao fármaco após a administração de dose única de 75 mg de eltrombopague solução foi estimada como de pelo menos 52%. Distribuição O eltrombopague exibe alta ligação às proteínas plasmáticas humanas (>99,9%). É um substrato de proteínas de resistência do câncer de mama (BCRP), mas não de glicoproteína P ou OATP1B1. Metabolismo O eltrombopague é metabolizado principalmente por meio de clivagem, oxidação e conjugação com ácido glicurônico, glutationa ou cisteína. Em um estudo com material marcado radioativamente em seres humanos, eltrombopague respondeu por aproximadamente 64% da AUCinf do radiocarbono no plasma. Metabólitos secundários, cada um respondendo por <10% da radioatividade no plasma, originários de glicuronidação e oxidação, também foram detectados. Com base em um estudo em seres humanos com eltrombopague marcado radioativamente, estima-se que aproximadamente 20% de uma dose seja metabolizada por oxidação. Eliminação O eltrombopague absorvido é extensivamente metabolizado. A via predominante de excreção de eltrombopague são as fezes (59%) e 31% da dose são encontrados na urina como metabólitos. O composto original inalterado (eltrombopague) não é detectado na urina. A quantidade de eltrombopague inalterado excretada nas fezes responde por aproximadamente 20% da dose. A meia-vida de eliminação plasmática de eltrombopague é de aproximadamente 21 a 32 horas. Interações Farmacocinéticas Com base em um estudo em seres humanos com eltrombopague marcado radioativamente, a glicuronidação desempenha um papel secundário no metabolismo desse medicamento. Estudos em microssomos hepáticos humanos identificaram a UGT1A1 e a UGT1A3 como as enzimas responsáveis pela glicuronidação de eltrombopague. O eltrombopague foi um inibidor de várias enzimas UGT in vitro. Interações medicamentosas clinicamente significativas envolvendo a glicuronidação não são previstas, devido à contribuição limitada das enzimas UGT individuais na glicuronidação de eltrombopague e de comedicações potenciais. De acordo com um estudo em seres humanos com eltrombopague marcado radioativamente, aproximadamente 21% de uma dose desse medicamento pode sofrer metabolismo oxidativo. Estudos em microssomos hepáticos humanos identificaram o CYP1A2 e o CYP2C8 como as enzimas responsáveis pela oxidação de eltrombopague. Em estudos que utilizaram microssomos hepáticos humanos, eltrombopague (até 100 microM) não mostrou nenhuma inibição in vitro das enzimas CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 e 4A9/11 e foi um inibidor de CYP2C8 e CYP2C9, conforme medido usando-se paclitaxel e diclofenaco como substratos de teste, com valores de IC50 de 24,8 microM (11 microg/mL) e 20,2 microM (8,9 microg/mL), respectivamente. Estudos in vitro demonstram que eltrombopague é um inibidor do transportador do polipeptídeo transportador de ânions orgânicos OATP1B1, com valor de IC50 de 2,7 microM (1,2 microg/mL), e um inibidor do transportador BCRP, com valor de IC50 de 2,7 microM (1,2 microg/mL). Estudos in vitro identificaram o CYP1A2 e o CYP2C8 como as isoenzimas responsáveis pelo metabolismo oxidativo, a UGT1A1 (uridina difosfato glicuronosiltransferase 1A1) e a UGT1A3 como as isoenzimas responsáveis pela glicuronidação; apontam ainda que as bactérias do trato gastrointestinal inferior podem 13 ser responsáveis pelas vias de clivagem. Estudos in vitro demonstraram que eltrombopague não é um substrato para o polipeptídeo transportador de ânions orgânicos, OATP1B1, mas é um inibidor desse transportador. Estudos in vitro também demonstraram que eltrombopague é um substrato e inibidor de proteínas de resistência do câncer de mama (BCRP). Populações Especiais Insuficiência renal A farmacocinética de eltrombopague foi estudada após o uso de eltrombopague olamina em pacientes adultos com insuficiência renal. Com a administração de dose única de 50 mg, a AUCinf de eltrombopague diminuiu em 32% (IC de 90%: redução de 63%; aumento de 26%) em pacientes com insuficiência renal leve, 36% (IC de 90%: redução de 66%; aumento de 19%) em pacientes com insuficiência renal moderada e 60% (IC de 90%: redução de 18%; redução de 80%) em pacientes com insuficiência renal grave, em comparação com voluntários sadios. Observou-se tendência de redução da exposição plasmática de eltrombopague nos pacientes com insuficiência renal, mas houve uma variabilidade substancial e uma sobreposição significativa nas exposições entre esses pacientes e os voluntários sadios. O eltrombopague olamina é um medicamento com alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas e as concentrações do fármaco não ligado (ativa) não foram medidas neste estudo. Deve-se ter cautela ao usar eltrombopague olamina em pacientes com função renal comprometida e realizar monitorização cuidadosa, por exemplo, através de teste de creatinina sérica e/ou análise da urina (ver “Posologia e Modo de Usar”). A segurança e a eficácia de eltrombopague olamina não foram estabelecidas em pacientes com insuficiência renal moderada a severa que também apresentavam insuficiência hepática. Insuficiência hepática A farmacocinética de eltrombopague foi estudada após o uso de eltrombopague olamina em voluntários adultos com insuficiência hepática. Com a administração de dose única de 50 mg, a AUCinf de eltrombopague aumentou em 41% (IC de 90%: redução de 13%; aumento de 128%) em pacientes com insuficiência hepática leve, 93% (IC de 90%: 19%; 213%) em pacientes com insuficiência hepática moderada e 80% (IC de 90%: 11%; 192%) em pacientes com insuficiência hepática grave, em comparação com voluntários sadios. Houve uma variabilidade substancial e uma sobreposição significativa nas exposições entre os pacientes com insuficiência hepática e os voluntários sadios. A meia-vida do eltrombopague foi prolongada em 2 vezes em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. O eltrombopague é um medicamento com alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas e as concentrações do fármaco não ligado (ativa) não foram medidas neste estudo. A influência da insuficiência hepática na farmacocinética do eltrombopague após administração de doses repetidas foi avaliada utilizando uma análise de farmacocinética populacional em pacientes sadios e pacientes trombocitopênicos com doença hepática crônica. Em comparação aos pacientes sadios, os pacientes com insuficiência hepática leve tiveram aumento de 87% a 110% na AUCtau plasmática de eltrombopague e pacientes com insuficiência hepática moderada tiveram aumento de aproximadamente 141% a 240% da AUCtau plasmática. Portanto, o eltrombopague não deve ser usado em pacientes com insuficiência hepática (Child Pugh ≥ 5, correspondente à insuficiência hepática leve, moderada ou grave) a não ser que o benefício esperado supere o risco identificado de trombose na veia portal (ver Complicações Trombóticas/Tromboembólicas e Hepatotoxicidade, em “Advertências e Precauções” e Insuficiência Hepática, em “Posologia e Modo de Usar”). Raça/ Etnicidade A influência da etnia asiática sobre a farmacocinética de eltrombopague foi avaliada usando-se uma análise farmacocinética da população em 111 adultos sadios (31 asiáticos) e 88 pacientes com PTI (18 asiáticos). 14 Com base em estimativas da análise farmacocinética da população, pacientes asiáticos com PTI (ou seja, japoneses, chineses, taiwaneses e coreanos) tiveram valores de AUCtau de eltrombopague no plasma aproximadamente 87% mais altos em relação aos pacientes não asiáticos que eram predominantemente caucasianos. Não se realizou ajuste para diferenças de peso corporal (ver “Posologia e Modo de Usar”). Gênero A influência do gênero sobre a farmacocinética de eltrombopague foi avaliada usando-se uma análise farmacocinética da população em 111 adultos sadios (14 mulheres) e 88 pacientes com PTI (57 mulheres). Com base nas estimativas da análise farmacocinética da população, pacientes com PTI do sexo feminino tiveram valores de AUCtau de eltrombopague no plasma aproximadamente 50% mais altos em comparação aos pacientes do sexo masculino com PTI. Não se realizou ajuste para diferenças de peso corporal. População pediátrica acima de 6 anos A farmacocinética do eltrombopague olamina foi avaliada em 168 pacientes pediátricos com PTI medicados uma vez por dia em dois estudos, TRA108062/PETIT e TRA115450/PETIT-2. A depuração aparente de eltrombopague olamina no plasma, após a administração oral (CL/F) aumentou com o aumento do peso corporal. Os pacientes pediátricos de ascendência asiática com PTI apresentaram valores de AUCtau de eltrombopague olamina no plasma aproximadamente 43% superiores aos de pacientes não-asiáticos. Os pacientes pediátricos com PTI do sexo feminino apresentaram valores de AUCtau de eltrombopague olamina no plasma de cerca de 25% superiores aos do sexo masculino. Os parâmetros farmacocinéticos do eltrombopague olamina em pacientes pediátricos com PTI são apresentados na Tabela 6. Tabela 6: Parâmetros farmacocinéticos do eltrombopague olamina no plasma durante o estado de equilíbrio estável em pacientes pediátricos com PTI Idade Cmáx (microg/mL) AUCtau (microg.hr/mL) 12 a 17 anos (n = 62) 6.80 (6,17, 7,50) 103 (91,1, 116) 6 a 11 anos (n = 68) 10,3 (9,42, 11,2) 153 (137, 170) Os dados apresentados como média geométrica (IC de 95%). AUCtau e Cmáx baseados na estimativa da população Farmacocinética post-hoc para uma dose de 50 mg uma vez por dia. 4. CONTRAINDICAÇÕES O eltrombopague olamina é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade ao eltrombopague ou a qualquer excipiente listado na seção Composição. 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES A eficácia e a segurança de eltrombopague olamina para uso em outras condições trombocitopênicas, que incluem trombocitopenia induzida por quimioterapia e síndromes mielodisplásicas (SMD) não foram estabelecidas. Hepatotoxicidade A administração de eltrombopague olamina pode causar anormalidades laboratoriais hepatobiliares, hepatotoxicidade grave e lesão hepática potencialmente fatal. 15 Dados clínicos Em estudos clínicos de pacientes adultos e pediátricos acima de 6 anos com PTI que receberam eltrombopague olamina, observaram-se aumentos dos níveis de alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e bilirrubina indireta (ver Reações Adversas). Esses achados foram principalmente de natureza leve (de Graus 1-2), reversíveis e não acompanhados de sintomas clinicamente significativos que indicassem comprometimento da função hepática. Dois estudos controlados com placebo em PTI crônica relataram eventos adversos de aumento da ALT em 5,7% dos pacientes tratados com eltrombopague olamina e 4,0% dos que receberam placebo. Ajuste de dose Em pacientes com PTI, os níveis séricos de ALT, AST e bilirrubina devem ser avaliados antes de iniciar o tratamento com eltrombopague olamina, a cada duas semanas durante a fase de ajuste da dose e mensalmente após o estabelecimento de uma dose estável. O eltrombopague olamina inibe as enzimas uridina difosfato glicuronosiltransferase 1A1 (UGT1A1) e o polipeptídeo transportador de ânions orgânicos OATP1B1 o que pode causar hiperbilirrubinemia indireta. Se a bilirrubina estiver elevada, deve-se fazer o fracionamento. Os resultados anormais dos testes hepáticos séricos devem ser avaliados e repetidos em três a cinco dias. Se as anormalidades se confirmarem, os testes hepáticos séricos devem ser monitorizados até que elas regridam, estabilizem-se ou retornem aos níveis basais. O uso de eltrombopague olamina deve ser descontinuado se os níveis de ALT aumentarem (≥ 3 vezes LSN) em pacientes com função hepática normal ou ≥ 3 vezes o valor basal (ou > 5 vezes LSN, o que for menor) em pacientes com elevações nas transaminases antes do tratamento e que forem: • progressivos; ou • persistente por > 4 semanas; ou • acompanhados de aumento dos níveis de bilirrubina direta; ou • acompanhados de sintomas clínicos de lesão hepática ou evidências de descompensação hepática. É preciso ter cautela ao administrar eltrombopague em pacientes com doença hepática. Se o tratamento em pacientes com PTI e insuficiência hepática for considerado apropriado, deve-se usar uma dose inicial menor de eltrombopague e realizar monitorização cuidadosa dos pacientes (ver Complicações Trombóticas/Tromboembólicas, abaixo, Insuficiência Hepática, em “Características Farmacológicas” e Insuficiência Hepática, em “Posologia e Modo de Usar”). Lesão hepática grave Casos isolados de lesão hepática grave foram identificados em estudos clínicos. Após interrupção ou suspensão de eltrombopague, a elevação dos valores laboratoriais hepáticos melhorou ou foi resolvida. Este medicamento pode causar hepatotoxicidade. Por isso, requer uso cuidadoso, sob vigilância médica estrita e acompanhado por controles periódicos da função hepática antes do tratamento e a cada duas semanas durante o ajuste de dose, e mensalmente após o estabelecimento de uma dose estável. Complicações trombóticas/tromboembólicas A contagem de plaquetas acima dos limites normais apresenta um risco teórico de complicações trombóticas/tromboembólicas. Em estudos clínicos conduzidos com eltrombopague olamina para PTI foram observados eventos tromboembólicos em níveis baixos e normais de contagem de plaquetas. Deve-se ter cautela ao administrar eltrombopague olamina em pacientes com fatores de risco de tromboembolismo conhecidos (fator V de Leiden, deficiência de ATIII, síndrome antifosfolipídica, idade avançada, pacientes em período de imobilização prolongado, malignidades, contraceptivos e terapia de reposição hormonal, cirurgia/ trauma, obesidade e tabagismo). A contagem de plaquetas deve ser cuidadosamente monitorada e, caso a contagem exceda os níveis estabelecidos, deve ser avaliada a 16 necessidade de redução da dose ou descontinuação do tratamento com eltrombopague olamina (ver Posologia e Modo de Usar). O balanço risco- benefício deve ser considerado em pacientes com risco de eventos tromboembólicos (TEEs) de qualquer etiologia. Nos estudos conduzidos para PTI foram observados 21 TEEs em 17 de 446 pacientes (3,8%). Os eventos trombóticos /tromboembólicos incluem: embolismo incluindo embolismo pulmonar, trombose venosa profunda, ataque isquêmico transitório, infarto miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico e suspeita de déficit neurológico isquêmico reversível prolongado (DNIRP). Em estudo controlado com pacientes trombocitopênicos com doença crônica do fígado (n=288, população de segurança) submetidos a procedimentos invasivos eletivos, os pacientes tratados com 75mg de eltrombopague olamina uma vez ao dia durante 14 dias, apresentaram risco aumentado de trombose na veia porta. Seis dos 143 (4%) pacientes adultos com doença hepática crônica que receberam eltrombopague olamina apresentaram eventos tromboembólicos (todos no sistema venoso portal) e dois dos 145 (1%) pacientes do grupo placebo apresentaram eventos tromboembólicos (um no sistema venoso portal e o outro sofreu infarto do miocárdio). Cinco pacientes tratados com eltrombopague olamina e que evoluíram com eventos tromboembólicos apresentaram o evento dentro dos 14 dias após o tratamento, e contagem de plaquetas acima de 200.000 microL. O eltrombopague olamina não é indicado para o tratamento de trombocitopenia em pacientes com doença hepática crônica na preparação para procedimentos invasivos. O eltrombopague olamina não deve ser usado em pacientes com PTI e insuficiência hepática (Child Pugh ≥ 5, correspondente à insuficiência hepática leve, moderada ou grave) a não ser que o benefício esperado supere o risco identificado de trombose na veia portal. Se o tratamento for considerado apropriado, será preciso ter cautela ao se administrar eltrombopague olamina em pacientes com insuficiência hepática (ver itens Hepatotoxicidade, acima, Insuficiência Hepática, em Características Farmacológicas e Insuficiência Hepática, em Posologia e Modo de Usar). Sangramento após descontinuação de eltrombopague olamina A recorrência de trombocitopenia é possível em pacientes com PTI após a descontinuação do tratamento com eltrombopague olamina. Após a descontinuação do tratamento, as contagens plaquetárias retornaram aos níveis basais em duas semanas na maioria dos pacientes, o que aumenta o risco de sangramento ou, em alguns casos, pode levar ao sangramento (ver Estudos Clínicos, em Resultado de Eficácia). Este risco é aumentado se o tratamento com eltrombopague olamina for descontinuado e for mantido o uso concomitante de anticoagulantes e agentes antiplaquetários. Recomenda-se que, se o tratamento com eltrombopague for descontinuado, o tratamento da PTI seja reiniciado de acordo com as diretrizes de tratamento atuais. O manejo médico adicional pode incluir a interrupção da terapia anticoagulante e/ou antiplaquetária, a reversão da anticoagulação ou o suporte transfusional de plaquetas. Portanto, as contagens devem ser semanalmente avaliadas por quatro semanas após a descontinuação de eltrombopague olamina. Malignidades e Progressões das malignidades Existem especulações teóricas de que agonistas TPO-R podem estimular a progressão de malignidades hematológicas existentes tais como síndrome mielodisplásica (SMD). A eficácia e a segurança de eltrombopague olamina não foram estabelecidas para o tratamento de trombocitopenia por SMD. O eltrombopague olamina não deve ser utilizado fora dos estudos clínicos para o tratamento de trombocitopenia por SMD. Um estudo multicêntrico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em pacientes com Sistema Internacional de Pontuação do Prognóstico intermediária-1, intermediária-2 ou alto risco de SMD com trombocitopenia, recebendo azacitidina em combinação com eltrombopague olamina ou placebo, foi 17 encerrado devido à inutilidade e ao aumento da progressão da SMD, inclusive para LMA. Um total de 356 pacientes (179 em eltrombopague olamina, 177 em placebo) foram randomizados na proporção 1:1 e estratificados pelo Sistema Internacional de Pontuação do Prognóstico (IPSS): intermediário-1 (n=64[36%]), intermediário- 2 ( n = 79 [44%]), de alto risco (n = 36 [20%]) no grupo eltrombopague olamina versus intermediário-1 (n = 65 [37%]), intermediário-2 (n = 79 [45 %]), de alto risco (n = 33 [19%]) no grupo placebo. Os pacientes foram tratados com eltrombopague olamina, com uma dose inicial de 200 mg uma vez por dia, até a dose máxima de 300 mg uma vez por dia, ou placebo em combinação com azacitidina durante pelo menos seis ciclos. Com base na avaliação da revisão central, houve 76 (42%) e 67 (38%) eventos de sobrevida livre de progressão no grupo eltrombopague olamina e no grupo placebo, respectivamente. Vinte e um (12%) e 10 (6%) pacientes evoluíram para LMA por avaliação de revisão central no grupo eltrombopague olamina e no grupo placebo, respectivamente. Na análise final, a sobrevivência global favoreceu o grupo placebo: um total de 57 (32%) pacientes morreram no grupo eltrombopague olamina versus 51 (29%) pacientes no grupo placebo. O diagnóstico de PTI em pacientes adultos e idosos pode ser confirmado pela exclusão de outra entidade clínica presente com a trombocitopenia, em particular, o diagnóstico de MDS deve ser excluído. Deve-se considerar a realização de aspiração de medula óssea e biópsia sobre o curso da doença e tratamento, particularmente em pacientes acima dos 60 anos de idade, os quais apresentam sintomas sistêmicos ou sinais anormais tais como, aumento das células blásticas periféricas. Catarata Foram observadas cataratas em estudos de toxicologia com eltrombopague olamina em roedores (ver abaixo, em Toxicidade). Desta maneira, recomenda-se que se realize exame ocular antes da administração de eltrombopague olamina e o monitoramento de rotina para sinais e sintomas de catarata durante o tratamento com o medicamento. Em três ensaios clínicos controlados em adultos com PTI crônica (um estudo fase II: TRA100773A e dois estudos fase III: TRA102537 RAISE e TRA200773B), a catarata desenvolveu ou piorou em 15 (7%) pacientes que receberam 50 mg de eltrombopague olamina diariamente e em 8 (8%) pacientes do grupo placebo. No estudo de extensão (TRA105325 EXTEND), a catarata desenvolveu ou piorou em 11% dos pacientes que se submeteram a exame ocular antes da terapia com eltrombopague olamina. Assim, recomenda-se o monitoramento de rotina de pacientes com catarata. Dados de segurança não clínicos O eltrombopague não estimula a produção plaquetária em camundongos, ratos e cães devido à especificidade particular do receptor de trombopoetina (TPO-R). Portanto, dados obtidos destes animais não representam completamente as reações adversas potenciais relacionadas à farmacologia do eltrombopague em humanos, incluindo os resultados dos estudos de carcinogenicidade e reprodução. Toxicidade Catarata relacionada ao tratamento foi detectada em roedores e foram dose e tempo-dependente. Foi observada catarata em camundongos após 6 semanas e ratos após 28 semanas de administração de dose ≥ 6 vezes a exposição clínica humana com base na AUC em pacientes PTI em 75 mg/dia e em camundongos após 13 semanas e, em ratos, após 39 semanas de administração de dose ≥ 4 vezes a exposição clínica humana com base na AUC. Em doses não toleradas em ratos juvenis de pré-desmame administrados a partir dos dias 4-32 (aproximadamente equivalentes a um humano de 2 anos no final do período de dosagem), observaram-se opacidades oculares (histologia não realizada) a 9 vezes o máximo exposição clínica humana em pacientes pediátricos com PTI a 75 mg/dia, com base na AUC. No entanto, catarata não foi observada em ratos juvenis com administração em doses toleradas 5 vezes a exposição clínica humana em pacientes pediátricos com PTI, com base no AUC. Não foi observada catarata em cães após 52 semanas de administração de dose duas vezes a exposição 18 clínica humana com base na AUC em pacientes PTI em 75 mg/dia (ver Advertências e Precauções). Toxicidade tubular renal foi observada em estudos de até 14 dias de duração em camundongos e ratos, com exposições que foram geralmente associadas à morbidade e mortalidade. Toxicidade tubular também foi observada num estudo de carcinogenicidade em ratos, com administração oral de eltrombopague por dois anos em doses de 25, 75 e 150 mg/kg/dia. Os efeitos foram menos graves em doses mais baixas e caracterizaram-se por um espectro de alterações regenerativas. A exposição à dose mais baixa foi de 1,2 vezes a exposição clínica humana com base na AUC em pacientes PTI em 75 mg/dia. Não foram observados efeitos renais em ratos após 28 semanas ou em cães, após 52 semanas, com exposições de 4 e 2 vezes, respectivamente, a exposição clínica humana com base na AUC em pacientes PTI em 75 mg/dia. A relevância clínica destes resultados é desconhecida. Fototoxicidade O eltrombopague é fototóxico e fotoclastogênico in vitro. No entanto, foram observados efeitos fotoclastogênicos in vitro somente em concentrações citotóxicas do fármaco (≥ 15 microg /mL), na presença de elevada intensidade de exposição à luz UV (30 MED, dose eritematosa mínima). Não há nenhuma evidência de fototoxicidade cutânea in vivo em camundongos, com exposição de até 10 vezes a exposição clínica humana com base na AUC, ou toxicidade foto-ocular em camundongos ou ratos, com exposição de até 11 e 6,0 vezes, respectivamente, a exposição clínica humana com base na AUC em pacientes PTI em 75 mg/dia. Além disso, um estudo de farmacologia clínica em 36 pacientes não demonstrou nenhuma evidência de que a fotossensibilidade foi aumentada após a administração de 75 mg de eltrombopague olamina uma vez por dia, por seis dias. Isto foi medido pelo índice de fototoxicidade retardada. Apesar disso, um risco potencial de fotossensibilidade não pode ser descartado uma vez que não pode ser executado estudo pré-clínico específico. Carcinogenicidade e Mutagenicidade O eltrombopague não foi carcinogênico em camundongos em doses até 75 mg/kg/dia ou em ratos com doses de até 40 mg/kg/dia (exposições de até 4 e 5 vezes, respectivamente, a exposição clínica humana com base na AUC em pacientes PTI em 75 mg/dia). O eltrombopague não foi mutagênico ou clastogênico em um ensaio de mutação bacteriana ou em dois ensaios in vivo em ratos (micronúcleo e síntese de DNA não-marcada, 10 vezes a exposição clínica humana com base na Cmáx). No ensaio in vitro de linfoma de rato, o eltrombopague foi marginalmente positivo (aumento < 3 vezes na frequência de mutação). Estes resultados in vitro e in vivo sugerem que eltrombopague olamina não representa um risco genotóxico para os seres humanos. Toxicidade reprodutiva O eltrombopague não afetou a fertilidade feminina em ratos com doses até 20 mg/kg/dia (2 vezes a exposição clínica humana baseada em AUC em pacientes com PTI a 75 mg/dia). O eltrombopague não afetou a fertilidade masculina em ratos com doses até 40 mg/kg/dia, a dose mais alta testada (3 vezes a exposição clínica humana baseada em AUC em pacientes com PTI a 75 mg/dia). Estudos em animais juvenis Em doses não toleradas em ratos pré-desmame, opacidades oculares foram observadas. No entanto, em doses toleradas, não foram observadas opacidades oculares. Não há achados em ratos juvenis para sugerir um maior risco de toxicidade com o tratamento com eltrombopague em pacientes pediátricos versus adultos com PTI. Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Não houve estudos para investigar o efeito de eltrombopague olamina sobre o desempenho à direção ou a capacidade de operar máquinas. Um efeito nocivo sobre tais atividades não é previsto, tendo em vista a 19 farmacologia de eltrombopague. As condições clínicas do paciente e o perfil de eventos adversos de eltrombopague olamina devem ser levados em conta ao considerar-se a capacidade do paciente para desempenhar tarefas que requeiram discernimento e habilidades motoras e cognitivas. Interferência com testes sorológicos Eltrombopague é altamente colorido e tem o potencial de interferir em alguns testes laboratoriais. A descoloração e interferência do soro com a bilirrubina total e teste de creatinina foram relatados em pacientes que tomaram eltrombopague olamina. Se os resultados laboratoriais e as observações clínicas forem inconsistentes, a avaliação dos valores de aminotransferase contemporânea pode ajudar na determinação da validade dos níveis baixos de bilirrubina total na presença de icterícia clínica, e a ureia sanguínea deve ser avaliada no caso de uma creatinina sérica inesperadamente alta. O reteste utilizando outro método também pode ajudar na determinação. Gravidez, Lactação e Homens e Mulheres com potencial reprodutivo Gravidez Não há estudos adequados e bem controlados de eltrombopague olamina em mulheres grávidas para informar um risco associado ao medicamento. Nos estudos de toxicologia reprodutiva e desenvolvimento animal, a administração oral de eltrombopague em ratas e coelhas grávidas durante a organogênese resultou em toxicidade de desenvolvimento em ratos (ver Dados de animais). O efeito de eltrombopague sobre a gravidez humana é desconhecido. Mulheres grávidas ou mulheres em idade fértil devem ser informadas do risco potencial de eltrombopague olamina para o feto. O eltrombopague olamina somente deve ser usado durante a gravidez se os benefícios esperados justificarem o risco potencial para o feto. Dados em animais Em estudos de toxicidade de desenvolvimento embrionário fetal em ratos e coelhos, foi administrado eltrombopague oral a animais grávidas durante a organogênese. Em ratos, uma dose tóxica materna de 60 mg/kg/dia (6 vezes a exposição clínica humana baseada em AUC em pacientes com PTI a 75 mg/dia resultou em diminuição dos pesos fetais e um ligeiro aumento na incidência da variação fetal, costela cervical. Não foi observada evidência de grandes malformações estruturais. Em coelhos, não houve evidência de toxicidade embrio- fetal ou teratogenicidade até 150 mg/kg/dia (0,5 vezes a exposição clínica humana baseada em AUC em pacientes com PTI a 75 mg/dia). Em um estudo de toxicidade de desenvolvimento pré e pós-natal em ratas grávidas, o eltrombopague oral foi administrado desde o dia 6 de gestação até o dia 20 da lactação. Não foram observados efeitos adversos na função reprodutiva materna ou no desenvolvimento da prole em doses de até 20 mg/kg/dia (2 vezes a exposição clínica humana baseada em AUC em pacientes com PTI a 75 mg/dia). O eltrombopague foi detectado no plasma da prole. As concentrações plasmáticas em filhotes aumentaram com a dose após a administração do medicamento. Lactação Não há informações sobre a presença de eltrombopague ou seus metabólitos no leite humano, ou seus efeitos sobre o bebê amamentado ou sobre a produção de leite. No entanto, o eltrombopague foi detectado nos filhotes de ratos em lactação 10 dias após o parto, sugerindo o potencial de transferência durante a lactação. Deve-se tomar uma decisão de descontinuar a amamentação ou continuar / abster-se da terapia com eltrombopague olamina, levando em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia para a mulher. Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano. O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompa

Bula

Detalhes do Produto

eltrombopague olamina
Natcofarma do Brasil Ltda.
Comprimido revestido 25 mg e 50 mg
BULA PROFISSIONAL DE SAÚDE
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eltrombopague olamina
Medicamento Genérico, Lei nº 9.787, de 1999.
I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
eltrombopague olamina 25 mg e 50 mg.
APRESENTAÇÕES
eltrombopague olamina em comprimidos revestidos de 25 mg e 50 mg - embalagens contendo 14 comprimidos.
VIA ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 6 ANOS (vide indicações)
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido de 25 mg contém:
eltrombopague como ácido livre equivalente a 31,9 mg de eltrombopague olamina1 .
Excipientes: lactose, celulose microcristalina , povidona K30, amidoglicolato de sódio, fosfato de cálcio dibásico anidro, estearil fumarato de sódio, dióxido de titânio*, hipromelose* e polietilenoglicol 400*.
Cada comprimido revestido de 50 mg contém:
eltrombopague como ácido livre equivalente a 63,8 mg de eltrombopague olamina1 .
Excipientes: lactose, celulose microcristalina , povidona K30, amidoglicolato de sódio, fosfato de cálcio dibásico anidro, estearil fumarato de sódio, dióxido de titânio*, hipromelose* e polietilenoglicol 400*, óxido de ferro amarelo* e óxido de ferro vermelho*.
1eltrombopague olamina é o sal bis-monoetanolamina de eltrombopague (ácido livre).
*Composição do revestimento.
II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. INDICAÇÕES
O eltrombopague olamina é um agonista do receptor de trombopoetina utilizado para o tratamento de plaquetopenia em pacientes adultos com púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) de origem imune, os quais tiveram resposta insuficiente a corticosteroides, imunoglobulinas ou esplenectomia (retirada do baço).
O eltrombopague olamina é utilizado em pacientes pediátricos acima de 6 anos com púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) de origem imune, com duração de 6 meses ou mais desde o diagnóstico, os quais tiveram resposta insuficiente a corticosteroides, imunoglobulinas ou esplenectomia (retirada do baço).
O eltrombopague olamina está indicado para pacientes com púrpura trombocitopênica idiopática que apresentam risco aumentado de sangramento e hemorragia. O eltrombopague olamina não deve ser usado simplesmente para aumentar a contagem de plaquetas.
Foram suprimidas as informações que se referem às indicações do medicamento protegidas por patente.
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2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Estudos clínicos
Estudos de Púrpura Trombocitopênica Idiopática (PTI) de origem imune
A eficácia de eltrombopague olamina foi demonstrada em dois estudos fase III randomizados, duplo-cegos, controlados com placebo (TRA102537 RAISE e TRA100773B) e em dois estudos abertos (REPEAT TRA108057 e EXTEND TRA105325) em pacientes adultos com PTI crônica previamente tratados. Todos os estudos tinham pacientes com características demográficas das populações de pacientes com PTI crônica, no que tange a raça, cor e sexo, com a maioria dos pacientes sendo brancos e aproximadamente dois terços sendo mulheres.
Estudos duplo-cegos controlados com placebo
TRA102537: No estudo RAISE, o desfecho primário de eficácia foi a probabilidade de atingir uma contagem plaquetária ≥ 50.000/microL e ≤ 400.000/microL durante o período de tratamento de seis meses em pacientes que receberam eltrombopague olamina em comparação a placebo. Cento e noventa e sete pacientes foram randomizados na proporção de 2:1 de eltrombopague olamina (n=135) para placebo (n=62) e estratificados com base no status de esplenectomia, uso de medicação para PTI na avaliação basal e contagem plaquetária basal. Os pacientes receberam a medicação do estudo por até seis meses, durante os quais a dose de eltrombopague olamina podia ser ajustada com base nas contagens plaquetárias individuais. Todos os pacientes iniciaram o tratamento com eltrombopague olamina 50 mg. Do dia 29 até o final do tratamento, 15 a 28% dos pacientes tratados com eltrombopague olamina foram mantidos com ≤ 25 mg e 29 a 53% receberam 75 mg. Além disso, os pacientes podiam ter as doses das medicações concomitantes para a PTI reduzidas e receber tratamento de resgate, conforme as recomendações ditadas pelos padrões locais de cuidados médicos (standard of care). As contagens plaquetárias medianas basais foram 16.000/microL para ambos os grupos.
A probabilidade de atingir uma contagem plaquetária entre 50.000/microL e 400.000/microL durante o período de tratamento de seis meses foi oito vezes mais alta nos pacientes tratados com eltrombopague olamina do que nos que receberam placebo (odds ratio [OR] = 8,2; IC de 99%: 3,59-18,73; p<0,001). As contagens plaquetárias medianas foram mantidas em mais de 50.000/microL em todas as visitas durante o tratamento, a começar pelo dia 15, no grupo de eltrombopague olamina. Em contraste, no grupo de placebo elas permaneceram abaixo de 30.000/microL ao longo do estudo. Na avaliação basal, 77% dos pacientes do grupo de placebo e 73% dos pacientes do grupo de eltrombopague olamina relataram qualquer sangramento (de graus 1-4 da OMS). Sangramento clinicamente significativo (de graus 2-4 da OMS) na avaliação basal foi relatado em 28% e 22% dos pacientes nos grupos de placebo e eltrombopague olamina, respectivamente. A proporção de pacientes com qualquer sangramento (de graus 1-4) e sangramento clinicamente significativo (de graus 2-4) diminuiu em relação à avaliação basal em aproximadamente 50% ao longo de todo o período de tratamento de seis meses em pacientes que receberam eltrombopague olamina. Na comparação com o grupo de placebo, a probabilidade de qualquer sangramento (de graus 1-4) e a de sangramento clinicamente significativo (de graus 2- 4) foram, respectivamente, 76% e 65% mais baixas em pacientes tratados com eltrombopague olamina em relação àqueles que receberam placebo (p<0,001).
O tratamento com eltrombopague olamina permitiu que um número significativamente maior de pacientes reduzisse ou descontinuasse os tratamentos basais de PTI, em comparação com placebo (59% vs 32%; p<0,016).
Um número significativamente menor de pacientes tratados com eltrombopague olamina necessitou tratamento de resgate, em comparação com pacientes que receberam placebo [18% vs 40%; p=0,001].
Quatro pacientes que receberam placebo e 14 tratados com eltrombopague olamina tiveram pelo menos um estímulo hemostático (definido como um procedimento invasivo de diagnóstico ou cirúrgico) durante o estudo. Um número menor de pacientes tratados com eltrombopague olamina (29%) necessitou tratamento
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de resgate para controlar o estímulo hemostático, em comparação com pacientes que receberam placebo (50%).
Em termos de melhorias da qualidade de vida relacionada à saúde, observaram-se melhoras significativas, em relação à avaliação basal, no grupo tratado com eltrombopague olamina para fadiga, incluindo o grau de impacto e severidade nas atividades diárias relacionadas à trombocitopenia [medidos pela subescala de vitalidade do SF36, o inventário de motivação e energia, e pelo extrato de seis itens da subescala de trombocitopenia do FACIT-Th]. Comparando- se o grupo de eltrombopague olamina com o de placebo, melhoras estatisticamente significativas foram observadas nas atividades diárias relacionadas à trombocitopenia, especificamente no que se refere à motivação, à energia e à fadiga, bem como às funções físicas e emocionais e à saúde mental de modo geral. A probabilidade de melhora na qualidade de vida relacionada à saúde durante o tratamento foi significativamente maior entre pacientes tratados com eltrombopague olamina do que com placebo.
TRA100773B: Nesse estudo, o desfecho primário de eficácia foi a proporção de respondedores, definidos como pacientes que tiveram um aumento das contagens plaquetárias ≥ 50.000/microL no Dia 43 em relação a um valor basal <30.000/microL. Os pacientes que se retiraram prematuramente do estudo devido a uma contagem plaquetária >200.000/microL foram considerados respondedores; aqueles que descontinuaram o tratamento por qualquer outra razão foram considerados não respondedores, independente da contagem plaquetária. Cento e catorze pacientes com PTI crônica previamente tratados foram randomizados na proporção de 2:1, 76 para eltrombopague olamina e 38 para placebo. Todos os pacientes iniciaram o tratamento com eltrombopague olamina 50 mg. Do dia 22 até o final do tratamento, 6 a 39% receberam até 75 mg. As contagens plaquetárias medianas basais foram 18.000/microL para o grupo tratado com eltrombopague e 17.000/microL para o grupo tratado com placebo, respectivamente.
Cinquenta e nove por cento dos pacientes tratados com eltrombopague olamina responderam ao tratamento, em comparação com 16% dos que receberam placebo. A probabilidade de resposta foi 9 vezes mais alta com eltrombopague olamina do que com placebo (OR=9,6; IC de 95%: 3,31-27,86; p<0,001). Na avaliação basal, 61% dos pacientes do grupo de eltrombopague olamina e 66% dos pacientes do grupo de placebo relataram qualquer sangramento (de graus 1-4). No Dia 43, 39% dos pacientes do grupo tratado com eltrombopague olamina apresentaram sangramento, em comparação com 60% dos que receberam placebo. A análise durante o período de tratamento, usando-se um modelo de medições repetidas para dados binários, confirmou que uma proporção mais baixa de pacientes tratados com eltrombopague olamina teve sangramento (de graus 1-4) em qualquer ponto do tempo ao longo do tratamento (do Dia 8 até o Dia 43), em comparação com pacientes do grupo de placebo (OR=0,49; IC de 95%: 0,26-0,89; p=0,021). Dois pacientes que receberam placebo e um tratado com eltrombopague olamina tiveram pelo menos um estímulo hemostático durante o estudo. Nos estudos RAISE e TRA100773B, independentemente do uso de medicação para PTI, do status de esplenectomia e da contagem plaquetária basal (≤ 15.000/microL; >15.000/microL) na ocasião da randomização, a resposta a eltrombopague olamina foi similar à observada com placebo. Nos estudos RAISE e TRA100773B, no subgrupo de pacientes PTI com contagem plaquetária basal ≤15.000/microL, a contagem plaquetária mediana não atingiu o nível alvo (>50.000/microL), apesar de em ambos os estudos, 43 % desses pacientes tratados com eltrombopague olamina responderam após 6 semanas de tratamento. Adicionalmente, no estudo RAISE, 42% dos pacientes com contagem plaquetária basal ≤ 15.000/microL tratados com eltrombopague olamina responderam ao final do período de 6 meses de tratamento. Quarenta e dois a 60 % dos pacientes tratados com eltrombopague olamina no estudo RAISE estavam recebendo 75 mg do Dia 29 até o final do tratamento.
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Tabela 1: Resultados de eficácia secundários do Estudo RAISE
eltrombopague
N = 135
placebo
N = 62
Endopoints secundários chave
Número de semanas cumulativas com contagem plaquetárias ≥
50.000 – 400.00/microL, Média (DS)
11,3 (9,46)
2,4 (5,95)
Pacientes com ≥ 75% de avaliações na faixa alvo (50.000 to
400.00/microL), n (%)
Valor-P a
51 (38)
4 (7)
< 0.001
Pacientes com hemorragia (WHO Graus 1-4) em qualquer momento durante 6 meses, n (%)
Valor-P a
106 (79)
56 (93)
0.012
Pacientes com hemorragia (WHO Graus 2-4) em qualquer momento durante 6 meses, n (%)
Valor-P a
44 (33)
32 (53)
0.002
Exigindo terapia de resgate, n (%)
Valor-P a
24 (18)
25 (40)
0.001
Pacientes recebendo terapia PTI no início do estudo (n)
63
31
Os pacientes que tentaram reduzir ou interromper a terapia no início do estudo, n (%)b
Valor-P a
37 (59)
10 (32)
0.016
a Modelo de regressão logística ajustada para variáveis de aleatorização de randomização
b 21 de 63 (33%) pacientes tratados com eltrombopague que estavam utilizando um medicamento PTI no início do tratamento permanentemente descontinuaram todos os medicamentos PTI no início do tratamento.
Tabela 2: Resultados de eficácia do Estudo TRA100773B
eltrombopague
N = 74
placebo
N = 38
Endpoints primários chave
Elegível para análise de eficácia, n
73
37
Pacientes com contagem plaquetária ≥ 50.000/microL após até 42 dias de dosagem (comparada com a contagem do início do tratamento de < 30.000/microL), n (%)
Valor-P a
43 (59)
6 (16)
< 0.001
Endpoints secundários chave
Pacientes com uma avaliação de hemorragia Dia 43, n
51
30
Hemorragia (WHO Graus 1-4) n (%)
Valor-P a
206 (39)
18 (60)
0,029
a – Modelo de regressão logística ajustada para variáveis de aleatorização de randomização
Estudos Abertos
TRA108057: O REPEAT foi um estudo aberto com doses repetidas que avaliou a eficácia, a segurança e a consistência da resposta após a administração repetida, intermitente e de curta duração de eltrombopague olamina durante três ciclos de tratamento de adultos com PTI crônica previamente tratados. O ciclo foi definido como um período de até seis semanas de tratamento, seguido de um período de quatro semanas sem tratamento. A duração dos períodos de terapia e pós terapia foi definida pela contagem de plaquetas do paciente. Os pacientes deveriam interromper o tratamento para que o ciclo atingisse uma contagem de plaquetas > 200/microL, ou quando atingiram a 6ª semana. Os pacientes começaram o próximo ciclo quando a contagem de plaquestas caiu abaixo de 20/microL, ou quando atingiu a 4ª semana de pós terapia.
6
O ponto de corte primário nesse estudo foi a proporção de pacientes que atingiram uma contagem plaquetária ≥ 50.000/microL e pelo menos duas vezes o valor basal nos Ciclos 2 ou 3, considerando-se essa resposta no Ciclo 1.
eltrombopague olamina 50 mg
(N=66)
n de pacientes avaliáveis no Ciclo 1,
65
n pacientes respondedores no Ciclo 1, n (%)
52 (80)
n de pacientes avaliáveis nos Ciclos 2 ou 3, n
52
n de pacientes respondedores no Ciclo 1 e nos Ciclos 2 ou 3, n (%)
45 (87)
Proporção
0,87
IC de 95% para a proporção (métodos exatos)
(0,74-0,94)
Dos 52 pacientes que responderam ao tratamento no Ciclo 1, 33 (63%) atingiram contagem plaquetária ≥ 50.000/microL e pelo menos duas vezes o valor basal no Dia 8 do Ciclo 1. No Dia 15, 37 dos 47 pacientes avaliáveis (79%) atingiram esse nível de resposta.
Demonstrou-se redução de qualquer sangramento (de graus 1-4 da OMS) e do sangramento clinicamente significativo (de graus 2-4 da OMS) durante as fases de tratamento, em cada ciclo. Na visita basal do Ciclo 1, 50% dos pacientes relataram qualquer sangramento e 19% sangramento clinicamente significativo. Na visita do Dia 43 do mesmo ciclo, a proporção de pacientes com sangramento diminuiu: foi de 12% e 0%, respectivamente. Resultados similares foram observados durante os ciclos de tratamento subsequentes.
Oito pacientes controlaram com sucesso dez estímulos hemostáticos sem a necessidade de tratamento adicional para elevar as contagens plaquetárias e sem qualquer sangramento imprevisto.
TRA105325: O EXTEND foi um estudo de extensão, aberto que avaliou a segurança e a eficácia de eltrombopague olamina em pacientes com PTI crônica que haviam sido recrutados anteriormente em outro estudo com eltrombopague olamina. Neste estudo, os pacientes foram autorizados a modificar a dose da medicação em estudo, reduzi-la ou eliminar medicações concomitantes para PTI.
O eltrombopague olamina foi administrado a 302 pacientes com PTI: 218 completaram um ano de tratamento, 180 completaram dois anos, 107 completaram 3 anos, 75 completaram 4 anos, 34 completaram 5 anos e 18 completaram 6 anos de terapia. A contagem plaquetária mediana basal foi de 19.000/microL antes da administração de eltrombopague olamina. As contagens medianas aos um, dois, três, quatro, cinco, seis e sete anos de estudo foram de 85.000/microL, 85.000/microL, 105,000/microL, 64,000/microL, 75,000/microL, 119,000/microL e 76,000/microL, respectivamente. A dose diária mediana de eltrombopague olamina global foi de 50,8 mg.
Na avaliação basal, 57% dos pacientes tinham qualquer sangramento (de graus 1-4 da OMS) e 17% apresentavam sangramento clinicamente significativo. A proporção relativa a ambos os tipos de sangramento diminuiu em aproximadamente 50% na maioria das avaliações até um ano.
Sessenta e um por cento dos pacientes que receberam a dose de uma medicação basal para PTI descontinuaram permanentemente ou reduziram de forma prolongada pelo menos uma medicação para PTI sem necessidade de tratamento de resgate subsequente. Oitenta e três por cento desses pacientes mantiveram essa descontinuação ou redução por pelo menos 24 semanas. Quarenta e seis por cento desses pacientes descontinuaram completamente pelo menos uma medicação basal para PTI sem necessidade de tratamento de resgate subsequente e 29% interromperam permanentemente todos os medicamentos de PTI sem nunca receber terapia de resgate no tratamento.
Pacientes pediátricos acima de 6 anos
A segurança e a eficácia de eltrombopague olamina em pacientes pediátricos com PTI crônica previamente tratada foram demonstradas em dois estudos.
7
TRA115450 (PETIT2): O desfecho primário foi uma resposta plaquetária mantida, definida como a proporção de pacientes recebendo eltrombopague olamina, em comparação com o placebo, que atingiu contagens de plaquetas ≥ 50.000/microL por pelo menos 6 das 8 semanas (na ausência de terapia de resgate) entre as semanas 5 e 12 durante o período randomizado duplo-cego. Os pacientes foram diagnosticados com PTI crônica há pelo menos 1ano e eram refratários ou recidivantes a pelo menos uma terapia prévia para PTI ou incapaz de continuarem outros tratamentos por razão médica e tiveram contagem de plaquetas ≤ 30.000/microL. Noventa e dois pacientes foram randomizados em três faixas etárias estratificadas (proporção de 2:1) para eltrombopague olamina (n = 63) ou placebo (n = 29).
A dose de eltrombopague olamina poderia ser ajustada com base na contagem individual de plaquetas.
No geral, uma proporção significativamente maior de pacientes do grupo de eltrombopague olamina (40%) em comparação com o grupo placebo (3%) alcançou o desfecho primário (taxa de probabilidade: 18,0 [IC de 95%: 2,3; 140,9] p <0,001) que foi semelhante nas três faixas etárias (Tabela 3).
Tabela 3: Taxas de resposta plaquetária mantida por faixa etária em pacientes pediátricos com
PTI crônica
eltrombopague olamina
n/N
[IC de 95%]
(%)
placebo
n/N
[IC de 95%]
(%)
Coorte 1
9/23
(39%)
1/10
(10%)
(12 a 17 anos)
[20%, 61%]
[0%, 45%]
Coorte 2
11/26
(42%)
0/13
(0%)
(6 a 11 anos)
[23%, 63%]
[N/A]
Uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com eltrombopague olamina (75%) em comparação com placebo (21%) teve uma resposta plaquetária (pelo menos uma contagem de plaquetas ≥ 50.000/microL durante as primeiras 12 semanas de tratamento randomizado na ausência de terapia de resgate) (taxa de probabilidade: 11,7, [IC de 95%: 4,0; 34,5], p <0,001). A proporção de pacientes que responderam ao eltrombopague olamina no período aberto de 24 semanas (80%) foi semelhante à observada durante a parte randomizada do estudo.
Estatisticamente menos pacientes tratados com eltrombopague olamina exigiram tratamento de resgate durante o período randomizado, em comparação com os pacientes do grupo placebo (19% [12/63] vs. 24% [7/29], p = 0,032).
Os pacientes foram autorizados a reduzir ou descontinuar a terapia basal para PTI, apenas durante a fase aberta do estudo e 53% (8/15) dos pacientes foram capazes de reduzir (n = 1) ou descontinuar (n = 7) a terapia basal para PTI, principalmente corticosteroides, sem a necessidade de terapia de resgate.
No início do estudo, 71% dos pacientes no grupo de eltrombopague olamina e 69% no grupo placebo relataram qualquer sangramento (graus 1 a 4, conforme a OMS). Na semana 12, a proporção de pacientes do grupo de eltrombopague olamina que relatou qualquer sangramento foi reduzida para metade do basal (36%). Em comparação, na semana 12, 55% dos pacientes do grupo placebo relataram qualquer sangramento.
TRA108062 (PETIT): O desfecho primário foi a proporção de pacientes que alcançou contagens de plaquetas ≥ 50.000/microL pelo menos uma vez entre as semanas 1 e 6 do período randomizado. Os pacientes eram refratários ou recidivantes a pelo menos uma terapia prévia para PTI com a contagem de plaquetas ≤ 30.000/microL (n= 67). Durante o período randomizado do estudo, os pacientes foram randomizados em três faixas etárias estratificadas (proporção de 2:1) para eltrombopague olamina (n = 45) ou placebo (n = 22). A dose de eltrombopague olamina poderia ser ajustada com base na contagem individual de plaquetas.
No geral, uma proporção significativamente maior de pacientes do grupo de eltrombopague olamina (62%)
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em comparação com os pacientes do grupo placebo (32%) alcançou o desfecho primário (taxa de probabilidade: 4,3 [IC de 95%: 1,4; 13,3] p = 0,011). A Tabela 4 mostra a resposta plaquetária nas três faixas etárias.
Tabela 4: Taxas de resposta plaquetária em pacientes pediátricos com PTI crônica
eltrombopague olamina
n/N
[IC de 95%]
(%)
placebo
n/N
[IC de 95%]
(%)
Coorte 1
(12 a 17 anos)
10/16
[35%, 85%]
(62%)
0/8 [N/A]
(0%)
Coorte 2
(6 a 11 anos)
12/19
[44%, 90%]
(63%)
3/9
[7%, 70%]
(33%)
Uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com eltrombopague olamina (36%) em comparação com placebo (0%) teve uma resposta plaquetária (contagens de plaquetas ˃ 50.000/microL por pelo menos 60% de avaliação entre as semanas 2 e 6) (taxa de probabilidade: 5,8, [IC de 95%: 1,2; 28,9], p = 0,002).
Estatisticamente menos pacientes tratados com eltrombopague olamina exigiram tratamento de resgate durante o período randomizado, em comparação com os pacientes do grupo placebo (13% [6/45] vs. 50% [11/22], p = 0,002).
Os pacientes foram autorizados a reduzir ou descontinuar a terapia basal para PTI apenas durante a fase aberta do estudo e 46% (6/13) dos pacientes foram capazes de reduzir (n = 3) ou descontinuar (n = 3) a terapia basal para PTI, principalmente corticosteroides, sem a necessidade de terapia de resgate.
No início do estudo, 78% dos pacientes no grupo de eltrombopague olamina e 82% no grupo placebo relataram qualquer sangramento (graus 1 a 4, conforme a OMS). A proporção de pacientes do grupo de eltrombopague olamina que relatou qualquer sangramento reduziu para 22% na semana 6. Em comparação, 73% dos pacientes do grupo placebo relataram qualquer sangramento na semana 6.
CETB115J2411 (TAPER)
CETB115J2411 foi um estudo de fase II de braço único que incluiu pacientes com PTI tratados com eltrombopague olamina após falha na resposta na administração de corticosteroides de primeira linha, independentemente do tempo desde o diagnóstico. Um total de 105 pacientes foram incluídos no estudo e iniciaram o tratamento com eltrombopague olamina 50 mg uma vez por dia (25 mg uma vez ao dia para pacientes de descendência oriental/sudeste asiático, e para pacientes de descendência japonesa, estes receberam 12,5 mg uma vez ao dia). A dose de eltrombopague olamina foi ajustada durante o período de tratamento com base nas contagens individuais de plaquetas, com o objetivo de atingir uma contagem plaquetária ≥100.000/microL.
Dos 126 pacientes que foram selecionados para inclusão no estudo TAPER, 105 pacientes receberam pelo menos uma dose de eltrombopague olamina, 70 pacientes (66,7%) completaram o tratamento e 35 pacientes (33,3%) interromperam o tratamento precocemente.
Resultados da análise primária da resposta sustentada ao tratamento
Os pacientes que atingiram uma contagem de plaquetas de ≥100.000/microL e mantiveram a contagem de plaquetas durante 2 meses de ≥70.000/microL foram elegíveis para a redução gradual do eltrombopague olamina e a descontinuação do tratamento. Para ser considerado como tendo alcançado uma resposta sustentada fora do tratamento, os pacientes deveriam manter contagens de plaquetas ≥30.000/microL, na ausência de eventos adversos hemorrágicos ou qualquer terapia de resgate, tanto durante o período de
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redução gradual do tratamento quanto após a descontinuação do tratamento até o Mês 12.
O esquema de redução gradual recomendou reduções de dose de 25 mg a cada 2 semanas, se as contagens de plaquetas fossem estáveis, seguidas de doses de 25 mg em dias alternados por 2 semanas até a interrupção do tratamento.
A duração da redução gradual foi individualizada em função da dose inicial e da resposta do paciente. A redução gradual foi feita em decréscimos menores da droga de 12,5 mg a cada duas semanas para pacientes de ascendência do Leste e Sudeste Asiático. Se uma recaída (definida como contagem de plaquetas <30,000/microL) ocorresse durante o período de tratamento de 12 meses, foi oferecido aos pacientes um novo ciclo de eltrombopague olamina na dose inicial adequada.
O estudo atingiu o objetivo primário ao demonstrar que eltrombopague olamina foi capaz de induzir resposta sustentada fora do tratamento, na ausência de eventos hemorrágicos ou do uso de terapia de resgate, até o mês 12 em 32 pacientes dos 105 pacientes incluídos (30,5%; p<0.0001; 95% CI: 21.9, 40.2).
Oitenta e nove pacientes (84,8%) obtiveram resposta completa (contagem de plaquetas ≥100.000/microL) e 65 pacientes (61,9%) mantiveram a resposta completa por pelo menos 2 meses sem contagem de plaquetas <70,000/microL. Quarenta e quatro pacientes (41,9%) foram capazes de atingir a redução gradual do eltrombopague olamina através da descontinuação do tratamento, mantendo a contagem de plaquetas ≥30.000/microL na ausência de eventos adversos hemorrágicos ou qualquer terapia de resgate (Tabela 12-2). A duração média da resposta sustentada após a descontinuação do tratamento até o Mês 12 foi de 33,3 semanas (mín-máx: 4-51).
A análise global de segurança é consistente com dados anteriormente comunicados e a avaliação risco- benefício permaneceu inalterada para a utilização de eltrombopague olamina em pacientes com PTI.
Tabela 12-2 Proporção de pacientes com resposta sustentada fora do tratamento no mês 12
(conjunto completo de análise) em Taper
Todos os pacientes
N=105
Teste de Hipóteses
n (%)
95% IC
p-value
Reject H0
Passo 1: Pacientes que atingiram contagem de plaquetas
≥100.000/microL pelo menos uma vez
89
(84.8)
(76.4, 91.0)
Passo 2: Pacientes que mantiveram contagem plaquetária estável por 2 meses após atingir 100.000/microL (sem contagens abaixo de 70.000/microL)
65
(61.9)
(51.9, 71.2)
Passo 3: Pacientes que puderam ser reduzidos da droga através da interrupção do tratamento, mantendo a contagem de plaquetas ≥30.000/microL na ausência de eventos adversos hemorrágicos ou uso de qualquer terapia de resgate
44
(41.9)
(32.3, 51.9)
Passo 4: Pacientes com resposta sustentada fora do tratamento até o Mês 12, mantendo a contagem de plaquetas ≥30.000/microL na ausência de eventos adversos hemorrágicos ou uso de qualquer terapia de resgate
32
(30.5)
(21.9, 40.2)
<0.0001*
Sim
N: Número total de pacientes no grupo de tratamento. É o denominador para o cálculo da porcentagem (%).
n: Número de pacientes que estão na categoria correspondente.
O IC95% para a distribuição de frequência foi calculado pelo método exato de Clopper-Pearson.
O teste de Pearson de Clopper é usado para testar se a proporção de respondedores é superior a 15%.
Os valores de IC e p são relatados.
* Indica significância estatística (unilateral) ao nível de 0,05.
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Resultados de uma resposta precoce no tratamento: análise pelo tempo de diagnóstico da PTI
Foi realizada uma análise ad-hoc nos n=105 pacientes por tempo desde o diagnóstico de PTI para avaliar a resposta precoce ao tratamento com eltrombopague olamina em quatro categorias diferentes de duração da PTI (PTI recém-diagnosticada <3 meses, PTI persistente de 3 a <6 meses, PTI persistente de 6 a ≤12 meses e PTI crônica >12 meses).
49% dos pacientes (n=51) tiveram uma duração PTI de <3 meses, 20% (n=21) de 3 a <6 meses, 17% (n=18) de 6 a ≤12 meses e 14% (n=12 meses) =15) de >12 meses.
O eltrombopague olamina foi utilizado por uma duração mediana (25º a 75º percentil) de 6,2 meses (2,3 a 12,0). A mediana (25º a 75º percentil) da contagem de plaquetas no início do estudo foi de 16.000/microL (7.800 a 28.000/microL).
A resposta da contagem de plaquetas, definida como uma contagem de plaquetas ≥50.000/microL pelo menos uma vez até a semana 9 sem terapia de resgate, foi alcançada em 84% (IC de 95%: 71%, 93%) dos pacientes recém-diagnosticados (duração da PTI <3 meses), 91% (95% IC: 70%, 99%) e 94% (95% IC: 73%, 100%) de pacientes com PTI persistente (ou seja, com diagnóstico de PTI de 3 a <6 meses e 6 a ≤12 meses, respectivamente ) e em 87% (IC 95%: 60%, 98%) dos pacientes com PTI crônica.
A taxa de resposta completa, definida como contagem de plaquetas ≥100.000/microL pelo menos uma vez até a semana 9 sem terapia de resgate, foi de 75% (IC de 95%: 60%, 86%) em pacientes recém- diagnosticados (duração da PTI <3 meses), 76% (95% IC: 53%, 92%) e 72% (95% IC: 47%, 90%) em pacientes com PTI persistente (duração da PTI de 3 a <6 meses e 6 a ≤12 meses, respectivamente) e 87% (95% IC: 60%, 98%) em pacientes com PTI crônica.
A taxa de resposta duradoura da contagem de plaquetas, definida como uma contagem de plaquetas ≥50.000/microL em pelo menos 6 de 8 avaliações consecutivas sem terapia de resgate durante os primeiros 6 meses do estudo, foi de 71% (IC de 95%: 56%, 83% ) em pacientes com PTI recém-diagnosticada, 81% (IC de 95%: 58%, 95%) e 72% (IC de 95%: 47%, 90%) em pacientes com PTI persistente (duração da PTI de 3 a <6 meses e 6 a ≤ 12 meses, respectivamente) e 80% (95% IC: 52%, 96%) em pacientes com PTI crônica.
Quando avaliada com a Escala de gravidade de Sangramento da OMS, a proporção de pacientes com PTI recentemente diagnosticados e persistentes sem sangramento na Semana 4 variou de 88% a 95% em comparação com 37% a 57% no início do estudo. Para pacientes com PTI crônica, foi de 93% em comparação com 73% no início do estudo.
A segurança do eltrombopague olamina foi consistente em todas as categorias de ITP e de acordo com seu perfil de segurança conhecido.
Referências Bibliográficas
1. A randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study, to evaluate the efficacy, safety and tolerability of eltrombopag olamine (SB-497115-GR), a thrombopoietin receptor agonist, administered for 6 months as oral tablets once daily in adult subjects with previously treated chronic idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP). Study TRA102537. Report UM2008/00026/00, 2008.
2. A double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel group study to investigate the efficacy, safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of SB-497115-GR, a thrombopoietin receptor agonist, administered at 30, 50 and 75 mg as oral tablets once-daily for 6 weeks to adult male and female subjects with refractory, chronic immune thrombocytopenic purpura. Study TRA100773B. Report RM2006/00266/01.
3. An open-label repeat dosing study of eltrombopag olamine (SB-497115-GR) in adult subjects, with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) REPEAT. Repeated ExPosure To Eltrombopag in Adults with Idiopathic Thrombocytopenic Púrpura. Study TRA108057. Report UM2008/00028/0, 2008.
4. EXTEND (Eltrombopag Extended Dosing Study): An extension study of eltrombopag olamine (SB- 497115-GR) in adults with idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) previously enrolled in an
11
eltrombopag study. Study TRA10532. Report UM2008/00050/00, 2008.
5. PETIT (Pediatric patients with Thrombocytopenia from ITP): A three part, staggered cohort, open- label and double blind, randomized, placebo controlled study to investigate the efficacy, safety, tolerability and pharmacokinetics of eltrombopag, a thrombopoietin receptor agonist, in previously treated pediatric patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP). Study TRA108062. Report 2013N179281_00, 2014.
6. PETIT2 (Pediatric patients with Thrombocytopenia from ITP): A two-part, double-blind, randomized, placebo-controlled and open-label study to investigate the efficacy, safety and tolerability of eltrombopag, a thrombopoietin receptor agonist, in pediatric patients with previously treated chronic immune (idiopathic) thrombocytopenic purpura (ITP). Study TRA115450. Report 2013N178554_01, 2014.
7. CETB115J2411: A phase II, open-label, prospective, single-arm, study to assess ability of eltrombopag to induce sustained remission in subjects with ITP who are refractory or relapsed after first-line steroids (TAPER).
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Grupo farmacoterapêutico: agonista do receptor de trombopoetina. Código ATC: B02BX 05
Farmacodinâmica
Mecanismo de ação
A trombopoietina (TPO) é a principal citocina envolvida na regulação da megacariopoiese e produção de plaquetas e o principal ligante de receptor de trombopoietina (TPO-R). O eltrombopague interage com o domínio transmembrana do TPO-R e inicia cascatas de sinalização similares, porém não idênticas, às da trombopoietina (TPO) endógena, induzindo a proliferação e a diferenciação de megacariócitos provenientes das células progenitoras da medula óssea.
Efeitos farmacodinâmicos
O eltrombopague olamina difere da TPO quanto aos efeitos sobre a agregação plaquetária, no sentido de que o tratamento com eltrombopague olamina de plaquetas humanas normais não aumenta a agregação induzida por difosfato de adenosina (ADP) nem induz a expressão de P-selectina. O eltrombopague olamina não antagoniza a agregação plaquetária induzida por ADP ou colágeno.
Farmacocinética
Os parâmetros farmacocinéticos de eltrombopague após a administração de eltrombopague olamina a pacientes com PTI são apresentados na Tabela 5.
Tabela 5. Média Geométrica (IC de 95%) dos parâmetros farmacocinéticos de eltrombopague
no plasma no estado de equilíbrio em adultos com Púrpura Trombocitopênica Idiopática
Esquema de
eltrombopague olamina
Cmáx
(microg/mL)
AUCtau (microg.h/mL)
50 mg uma vez ao dia (n=34)
8,01
(6,73-9,53)
108
(88-134)
75 mg uma vez ao dia (n=26)
12,7
(11,0-14,5)
168
(143-198)
Absorção e Biodisponibilidade
O eltrombopague é absorvido com a concentração máxima ocorrendo duas a seis horas após a administração oral. A administração de eltrombopague olamina concomitantemente com antiácidos e outros produtos que contêm cátions polivalentes, como laticínios e suplementos minerais, reduzem de
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maneira significativa a exposição de eltrombopague (ver “Posologia” e “Interações Medicamentosas”). A biodisponibilidade oral absoluta de eltrombopague após administração a seres humanos não foi estabelecida. Com base na excreção urinária e em metabólitos eliminados nas fezes, a absorção oral do material relacionado ao fármaco após a administração de dose única de 75 mg de eltrombopague solução foi estimada como de pelo menos 52%.
Distribuição
O eltrombopague exibe alta ligação às proteínas plasmáticas humanas (>99,9%). É um substrato de proteínas de resistência do câncer de mama (BCRP), mas não de glicoproteína P ou OATP1B1.
Metabolismo
O eltrombopague é metabolizado principalmente por meio de clivagem, oxidação e conjugação com ácido glicurônico, glutationa ou cisteína. Em um estudo com material marcado radioativamente em seres humanos, eltrombopague respondeu por aproximadamente 64% da AUCinf do radiocarbono no plasma. Metabólitos secundários, cada um respondendo por <10% da radioatividade no plasma, originários de glicuronidação e oxidação, também foram detectados. Com base em um estudo em seres humanos com eltrombopague marcado radioativamente, estima-se que aproximadamente 20% de uma dose seja metabolizada por oxidação.
Eliminação
O eltrombopague absorvido é extensivamente metabolizado. A via predominante de excreção de eltrombopague são as fezes (59%) e 31% da dose são encontrados na urina como metabólitos. O composto original inalterado (eltrombopague) não é detectado na urina. A quantidade de eltrombopague inalterado excretada nas fezes responde por aproximadamente 20% da dose. A meia-vida de eliminação plasmática de eltrombopague é de aproximadamente 21 a 32 horas.
Interações Farmacocinéticas
Com base em um estudo em seres humanos com eltrombopague marcado radioativamente, a glicuronidação desempenha um papel secundário no metabolismo desse medicamento. Estudos em microssomos hepáticos humanos identificaram a UGT1A1 e a UGT1A3 como as enzimas responsáveis pela glicuronidação de eltrombopague. O eltrombopague foi um inibidor de várias enzimas UGT in vitro. Interações medicamentosas clinicamente significativas envolvendo a glicuronidação não são previstas, devido à contribuição limitada das enzimas UGT individuais na glicuronidação de eltrombopague e de comedicações potenciais.
De acordo com um estudo em seres humanos com eltrombopague marcado radioativamente, aproximadamente 21% de uma dose desse medicamento pode sofrer metabolismo oxidativo. Estudos em microssomos hepáticos humanos identificaram o CYP1A2 e o CYP2C8 como as enzimas responsáveis pela oxidação de eltrombopague. Em estudos que utilizaram microssomos hepáticos humanos, eltrombopague (até 100 microM) não mostrou nenhuma inibição in vitro das enzimas CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 e 4A9/11 e foi um inibidor de CYP2C8 e CYP2C9, conforme medido usando-se paclitaxel e diclofenaco como substratos de teste, com valores de IC50 de 24,8 microM (11 microg/mL) e 20,2 microM (8,9 microg/mL), respectivamente.
Estudos in vitro demonstram que eltrombopague é um inibidor do transportador do polipeptídeo transportador de ânions orgânicos OATP1B1, com valor de IC50 de 2,7 microM (1,2 microg/mL), e um inibidor do transportador BCRP, com valor de IC50 de 2,7 microM (1,2 microg/mL).
Estudos in vitro identificaram o CYP1A2 e o CYP2C8 como as isoenzimas responsáveis pelo metabolismo oxidativo, a UGT1A1 (uridina difosfato glicuronosiltransferase 1A1) e a UGT1A3 como as isoenzimas responsáveis pela glicuronidação; apontam ainda que as bactérias do trato gastrointestinal inferior podem
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ser responsáveis pelas vias de clivagem.
Estudos in vitro demonstraram que eltrombopague não é um substrato para o polipeptídeo transportador de ânions orgânicos, OATP1B1, mas é um inibidor desse transportador. Estudos in vitro também demonstraram que eltrombopague é um substrato e inibidor de proteínas de resistência do câncer de mama (BCRP).
Populações Especiais
Insuficiência renal
A farmacocinética de eltrombopague foi estudada após o uso de eltrombopague olamina em pacientes adultos com insuficiência renal. Com a administração de dose única de 50 mg, a AUCinf de eltrombopague diminuiu em 32% (IC de 90%: redução de 63%; aumento de 26%) em pacientes com insuficiência renal leve, 36% (IC de 90%: redução de 66%; aumento de 19%) em pacientes com insuficiência renal moderada e 60% (IC de 90%: redução de 18%; redução de 80%) em pacientes com insuficiência renal grave, em comparação com voluntários sadios. Observou-se tendência de redução da exposição plasmática de eltrombopague nos pacientes com insuficiência renal, mas houve uma variabilidade substancial e uma sobreposição significativa nas exposições entre esses pacientes e os voluntários sadios. O eltrombopague olamina é um medicamento com alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas e as concentrações do fármaco não ligado (ativa) não foram medidas neste estudo. Deve-se ter cautela ao usar eltrombopague olamina em pacientes com função renal comprometida e realizar monitorização cuidadosa, por exemplo, através de teste de creatinina sérica e/ou análise da urina (ver “Posologia e Modo de Usar”). A segurança e a eficácia de eltrombopague olamina não foram estabelecidas em pacientes com insuficiência renal moderada a severa que também apresentavam insuficiência hepática.
Insuficiência hepática
A farmacocinética de eltrombopague foi estudada após o uso de eltrombopague olamina em voluntários adultos com insuficiência hepática. Com a administração de dose única de 50 mg, a AUCinf de eltrombopague aumentou em 41% (IC de 90%: redução de 13%; aumento de 128%) em pacientes com insuficiência hepática leve, 93% (IC de 90%: 19%; 213%) em pacientes com insuficiência hepática moderada e 80% (IC de 90%: 11%; 192%) em pacientes com insuficiência hepática grave, em comparação com voluntários sadios. Houve uma variabilidade substancial e uma sobreposição significativa nas exposições entre os pacientes com insuficiência hepática e os voluntários sadios. A meia-vida do eltrombopague foi prolongada em 2 vezes em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. O eltrombopague é um medicamento com alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas e as concentrações do fármaco não ligado (ativa) não foram medidas neste estudo.
A influência da insuficiência hepática na farmacocinética do eltrombopague após administração de doses repetidas foi avaliada utilizando uma análise de farmacocinética populacional em pacientes sadios e pacientes trombocitopênicos com doença hepática crônica. Em comparação aos pacientes sadios, os pacientes com insuficiência hepática leve tiveram aumento de 87% a 110% na AUCtau plasmática de eltrombopague e pacientes com insuficiência hepática moderada tiveram aumento de aproximadamente 141% a 240% da AUCtau plasmática. Portanto, o eltrombopague não deve ser usado em pacientes com insuficiência hepática (Child Pugh ≥ 5, correspondente à insuficiência hepática leve, moderada ou grave) a não ser que o benefício esperado supere o risco identificado de trombose na veia portal (ver Complicações Trombóticas/Tromboembólicas e Hepatotoxicidade, em “Advertências e Precauções” e Insuficiência Hepática, em “Posologia e Modo de Usar”).
Raça/ Etnicidade
A influência da etnia asiática sobre a farmacocinética de eltrombopague foi avaliada usando-se uma análise farmacocinética da população em 111 adultos sadios (31 asiáticos) e 88 pacientes com PTI (18 asiáticos).
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Com base em estimativas da análise farmacocinética da população, pacientes asiáticos com PTI (ou seja, japoneses, chineses, taiwaneses e coreanos) tiveram valores de AUCtau de eltrombopague no plasma aproximadamente 87% mais altos em relação aos pacientes não asiáticos que eram predominantemente caucasianos. Não se realizou ajuste para diferenças de peso corporal (ver “Posologia e Modo de Usar”).
Gênero
A influência do gênero sobre a farmacocinética de eltrombopague foi avaliada usando-se uma análise farmacocinética da população em 111 adultos sadios (14 mulheres) e 88 pacientes com PTI (57 mulheres). Com base nas estimativas da análise farmacocinética da população, pacientes com PTI do sexo feminino tiveram valores de AUCtau de eltrombopague no plasma aproximadamente 50% mais altos em comparação aos pacientes do sexo masculino com PTI. Não se realizou ajuste para diferenças de peso corporal.
População pediátrica acima de 6 anos
A farmacocinética do eltrombopague olamina foi avaliada em 168 pacientes pediátricos com PTI medicados uma vez por dia em dois estudos, TRA108062/PETIT e TRA115450/PETIT-2. A depuração aparente de eltrombopague olamina no plasma, após a administração oral (CL/F) aumentou com o aumento do peso corporal. Os pacientes pediátricos de ascendência asiática com PTI apresentaram valores de AUCtau de eltrombopague olamina no plasma aproximadamente 43% superiores aos de pacientes não-asiáticos. Os pacientes pediátricos com PTI do sexo feminino apresentaram valores de AUCtau de eltrombopague olamina no plasma de cerca de 25% superiores aos do sexo masculino. Os parâmetros farmacocinéticos do eltrombopague olamina em pacientes pediátricos com PTI são apresentados na Tabela 6.
Tabela 6: Parâmetros farmacocinéticos do eltrombopague olamina no plasma durante o estado de equilíbrio estável em pacientes pediátricos com PTI
Idade
Cmáx (microg/mL)
AUCtau (microg.hr/mL)
12 a 17 anos (n = 62)
6.80
(6,17, 7,50)
103
(91,1, 116)
6 a 11 anos (n = 68)
10,3
(9,42, 11,2)
153
(137, 170)
Os dados apresentados como média geométrica (IC de 95%). AUCtau e Cmáx baseados na estimativa da população Farmacocinética post-hoc para uma dose de 50 mg uma vez por dia.
4. CONTRAINDICAÇÕES
O eltrombopague olamina é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade ao eltrombopague ou a qualquer excipiente listado na seção Composição.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
A eficácia e a segurança de eltrombopague olamina para uso em outras condições trombocitopênicas, que incluem trombocitopenia induzida por quimioterapia e síndromes mielodisplásicas (SMD) não foram estabelecidas.
Hepatotoxicidade
A administração de eltrombopague olamina pode causar anormalidades laboratoriais hepatobiliares, hepatotoxicidade grave e lesão hepática potencialmente fatal.
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Dados clínicos
Em estudos clínicos de pacientes adultos e pediátricos acima de 6 anos com PTI que receberam eltrombopague olamina, observaram-se aumentos dos níveis de alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e bilirrubina indireta (ver Reações Adversas).
Esses achados foram principalmente de natureza leve (de Graus 1-2), reversíveis e não acompanhados de sintomas clinicamente significativos que indicassem comprometimento da função hepática. Dois estudos controlados com placebo em PTI crônica relataram eventos adversos de aumento da ALT em 5,7% dos pacientes tratados com eltrombopague olamina e 4,0% dos que receberam placebo.
Ajuste de dose
Em pacientes com PTI, os níveis séricos de ALT, AST e bilirrubina devem ser avaliados antes de iniciar o tratamento com eltrombopague olamina, a cada duas semanas durante a fase de ajuste da dose e mensalmente após o estabelecimento de uma dose estável. O eltrombopague olamina inibe as enzimas uridina difosfato glicuronosiltransferase 1A1 (UGT1A1) e o polipeptídeo transportador de ânions orgânicos OATP1B1 o que pode causar hiperbilirrubinemia indireta. Se a bilirrubina estiver elevada, deve-se fazer o fracionamento. Os resultados anormais dos testes hepáticos séricos devem ser avaliados e repetidos em três a cinco dias. Se as anormalidades se confirmarem, os testes hepáticos séricos devem ser monitorizados até que elas regridam, estabilizem-se ou retornem aos níveis basais. O uso de eltrombopague olamina deve ser descontinuado se os níveis de ALT aumentarem (≥ 3 vezes LSN) em pacientes com função hepática normal ou ≥ 3 vezes o valor basal (ou > 5 vezes LSN, o que for menor) em pacientes com elevações nas transaminases antes do tratamento e que forem:
• progressivos; ou
• persistente por > 4 semanas; ou
• acompanhados de aumento dos níveis de bilirrubina direta; ou
• acompanhados de sintomas clínicos de lesão hepática ou evidências de descompensação hepática.
É preciso ter cautela ao administrar eltrombopague em pacientes com doença hepática. Se o tratamento em pacientes com PTI e insuficiência hepática for considerado apropriado, deve-se usar uma dose inicial menor de eltrombopague e realizar monitorização cuidadosa dos pacientes (ver Complicações Trombóticas/Tromboembólicas, abaixo, Insuficiência Hepática, em “Características Farmacológicas” e Insuficiência Hepática, em “Posologia e Modo de Usar”).
Lesão hepática grave
Casos isolados de lesão hepática grave foram identificados em estudos clínicos. Após interrupção ou suspensão de eltrombopague, a elevação dos valores laboratoriais hepáticos melhorou ou foi resolvida.
Este medicamento pode causar hepatotoxicidade. Por isso, requer uso cuidadoso, sob vigilância médica estrita e acompanhado por controles periódicos da função hepática antes do tratamento e a cada duas semanas durante o ajuste de dose, e mensalmente após o estabelecimento de uma dose estável.
Complicações trombóticas/tromboembólicas
A contagem de plaquetas acima dos limites normais apresenta um risco teórico de complicações trombóticas/tromboembólicas. Em estudos clínicos conduzidos com eltrombopague olamina para PTI foram observados eventos tromboembólicos em níveis baixos e normais de contagem de plaquetas.
Deve-se ter cautela ao administrar eltrombopague olamina em pacientes com fatores de risco de tromboembolismo conhecidos (fator V de Leiden, deficiência de ATIII, síndrome antifosfolipídica, idade avançada, pacientes em período de imobilização prolongado, malignidades, contraceptivos e terapia de reposição hormonal, cirurgia/ trauma, obesidade e tabagismo). A contagem de plaquetas deve ser cuidadosamente monitorada e, caso a contagem exceda os níveis estabelecidos, deve ser avaliada a
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necessidade de redução da dose ou descontinuação do tratamento com eltrombopague olamina (ver Posologia e Modo de Usar). O balanço risco- benefício deve ser considerado em pacientes com risco de eventos tromboembólicos (TEEs) de qualquer etiologia.
Nos estudos conduzidos para PTI foram observados 21 TEEs em 17 de 446 pacientes (3,8%). Os eventos trombóticos /tromboembólicos incluem: embolismo incluindo embolismo pulmonar, trombose venosa profunda, ataque isquêmico transitório, infarto miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico e suspeita de déficit neurológico isquêmico reversível prolongado (DNIRP).
Em estudo controlado com pacientes trombocitopênicos com doença crônica do fígado (n=288, população de segurança) submetidos a procedimentos invasivos eletivos, os pacientes tratados com 75mg de eltrombopague olamina uma vez ao dia durante 14 dias, apresentaram risco aumentado de trombose na veia porta. Seis dos 143 (4%) pacientes adultos com doença hepática crônica que receberam eltrombopague olamina apresentaram eventos tromboembólicos (todos no sistema venoso portal) e dois dos 145 (1%) pacientes do grupo placebo apresentaram eventos tromboembólicos (um no sistema venoso portal e o outro sofreu infarto do miocárdio). Cinco pacientes tratados com eltrombopague olamina e que evoluíram com eventos tromboembólicos apresentaram o evento dentro dos 14 dias após o tratamento, e contagem de plaquetas acima de 200.000 microL.
O eltrombopague olamina não é indicado para o tratamento de trombocitopenia em pacientes com doença hepática crônica na preparação para procedimentos invasivos.
O eltrombopague olamina não deve ser usado em pacientes com PTI e insuficiência hepática (Child Pugh ≥ 5, correspondente à insuficiência hepática leve, moderada ou grave) a não ser que o benefício esperado supere o risco identificado de trombose na veia portal. Se o tratamento for considerado apropriado, será preciso ter cautela ao se administrar eltrombopague olamina em pacientes com insuficiência hepática (ver itens Hepatotoxicidade, acima, Insuficiência Hepática, em Características Farmacológicas e Insuficiência Hepática, em Posologia e Modo de Usar).
Sangramento após descontinuação de eltrombopague olamina
A recorrência de trombocitopenia é possível em pacientes com PTI após a descontinuação do tratamento com eltrombopague olamina. Após a descontinuação do tratamento, as contagens plaquetárias retornaram aos níveis basais em duas semanas na maioria dos pacientes, o que aumenta o risco de sangramento ou, em alguns casos, pode levar ao sangramento (ver Estudos Clínicos, em Resultado de Eficácia).
Este risco é aumentado se o tratamento com eltrombopague olamina for descontinuado e for mantido o uso concomitante de anticoagulantes e agentes antiplaquetários. Recomenda-se que, se o tratamento com eltrombopague for descontinuado, o tratamento da PTI seja reiniciado de acordo com as diretrizes de tratamento atuais. O manejo médico adicional pode incluir a interrupção da terapia anticoagulante e/ou antiplaquetária, a reversão da anticoagulação ou o suporte transfusional de plaquetas. Portanto, as contagens devem ser semanalmente avaliadas por quatro semanas após a descontinuação de eltrombopague olamina.
Malignidades e Progressões das malignidades
Existem especulações teóricas de que agonistas TPO-R podem estimular a progressão de malignidades hematológicas existentes tais como síndrome mielodisplásica (SMD).
A eficácia e a segurança de eltrombopague olamina não foram estabelecidas para o tratamento de trombocitopenia por SMD.
O eltrombopague olamina não deve ser utilizado fora dos estudos clínicos para o tratamento de trombocitopenia por SMD.
Um estudo multicêntrico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em pacientes com Sistema Internacional de Pontuação do Prognóstico intermediária-1, intermediária-2 ou alto risco de SMD com trombocitopenia, recebendo azacitidina em combinação com eltrombopague olamina ou placebo, foi
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encerrado devido à inutilidade e ao aumento da progressão da SMD, inclusive para LMA. Um total de 356 pacientes (179 em eltrombopague olamina, 177 em placebo) foram randomizados na proporção 1:1 e estratificados pelo Sistema Internacional de Pontuação do Prognóstico (IPSS): intermediário-1 (n=64[36%]), intermediário- 2 ( n = 79 [44%]), de alto risco (n = 36 [20%]) no grupo eltrombopague olamina versus intermediário-1 (n = 65 [37%]), intermediário-2 (n = 79 [45 %]), de alto risco (n = 33 [19%]) no grupo placebo. Os pacientes foram tratados com eltrombopague olamina, com uma dose inicial de 200 mg uma vez por dia, até a dose máxima de 300 mg uma vez por dia, ou placebo em combinação com azacitidina durante pelo menos seis ciclos. Com base na avaliação da revisão central, houve 76 (42%) e 67 (38%) eventos de sobrevida livre de progressão no grupo eltrombopague olamina e no grupo placebo, respectivamente. Vinte e um (12%) e 10 (6%) pacientes evoluíram para LMA por avaliação de revisão central no grupo eltrombopague olamina e no grupo placebo, respectivamente. Na análise final, a sobrevivência global favoreceu o grupo placebo: um total de 57 (32%) pacientes morreram no grupo eltrombopague olamina versus 51 (29%) pacientes no grupo placebo.
O diagnóstico de PTI em pacientes adultos e idosos pode ser confirmado pela exclusão de outra entidade clínica presente com a trombocitopenia, em particular, o diagnóstico de MDS deve ser excluído. Deve-se considerar a realização de aspiração de medula óssea e biópsia sobre o curso da doença e tratamento, particularmente em pacientes acima dos 60 anos de idade, os quais apresentam sintomas sistêmicos ou sinais anormais tais como, aumento das células blásticas periféricas.
Catarata
Foram observadas cataratas em estudos de toxicologia com eltrombopague olamina em roedores (ver abaixo, em Toxicidade). Desta maneira, recomenda-se que se realize exame ocular antes da administração de eltrombopague olamina e o monitoramento de rotina para sinais e sintomas de catarata durante o tratamento com o medicamento. Em três ensaios clínicos controlados em adultos com PTI crônica (um estudo fase II: TRA100773A e dois estudos fase III: TRA102537 RAISE e TRA200773B), a catarata desenvolveu ou piorou em 15 (7%) pacientes que receberam 50 mg de eltrombopague olamina diariamente e em 8 (8%) pacientes do grupo placebo. No estudo de extensão (TRA105325 EXTEND), a catarata desenvolveu ou piorou em 11% dos pacientes que se submeteram a exame ocular antes da terapia com eltrombopague olamina. Assim, recomenda-se o monitoramento de rotina de pacientes com catarata.
Dados de segurança não clínicos
O eltrombopague não estimula a produção plaquetária em camundongos, ratos e cães devido à especificidade particular do receptor de trombopoetina (TPO-R). Portanto, dados obtidos destes animais não representam completamente as reações adversas potenciais relacionadas à farmacologia do eltrombopague em humanos, incluindo os resultados dos estudos de carcinogenicidade e reprodução.
Toxicidade
Catarata relacionada ao tratamento foi detectada em roedores e foram dose e tempo-dependente. Foi observada catarata em camundongos após 6 semanas e ratos após 28 semanas de administração de dose ≥ 6 vezes a exposição clínica humana com base na AUC em pacientes PTI em 75 mg/dia e em camundongos após 13 semanas e, em ratos, após 39 semanas de administração de dose ≥ 4 vezes a exposição clínica humana com base na AUC.
Em doses não toleradas em ratos juvenis de pré-desmame administrados a partir dos dias 4-32 (aproximadamente equivalentes a um humano de 2 anos no final do período de dosagem), observaram-se opacidades oculares (histologia não realizada) a 9 vezes o máximo exposição clínica humana em pacientes pediátricos com PTI a 75 mg/dia, com base na AUC. No entanto, catarata não foi observada em ratos juvenis com administração em doses toleradas 5 vezes a exposição clínica humana em pacientes pediátricos com PTI, com base no AUC.
Não foi observada catarata em cães após 52 semanas de administração de dose duas vezes a exposição
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clínica humana com base na AUC em pacientes PTI em 75 mg/dia (ver Advertências e Precauções).
Toxicidade tubular renal foi observada em estudos de até 14 dias de duração em camundongos e ratos, com exposições que foram geralmente associadas à morbidade e mortalidade. Toxicidade tubular também foi observada num estudo de carcinogenicidade em ratos, com administração oral de eltrombopague por dois anos em doses de 25, 75 e 150 mg/kg/dia. Os efeitos foram menos graves em doses mais baixas e caracterizaram-se por um espectro de alterações regenerativas.
A exposição à dose mais baixa foi de 1,2 vezes a exposição clínica humana com base na AUC em pacientes PTI em 75 mg/dia. Não foram observados efeitos renais em ratos após 28 semanas ou em cães, após 52 semanas, com exposições de 4 e 2 vezes, respectivamente, a exposição clínica humana com base na AUC em pacientes PTI em 75 mg/dia. A relevância clínica destes resultados é desconhecida.
Fototoxicidade
O eltrombopague é fototóxico e fotoclastogênico in vitro. No entanto, foram observados efeitos fotoclastogênicos in vitro somente em concentrações citotóxicas do fármaco (≥ 15 microg /mL), na presença de elevada intensidade de exposição à luz UV (30 MED, dose eritematosa mínima).
Não há nenhuma evidência de fototoxicidade cutânea in vivo em camundongos, com exposição de até 10 vezes a exposição clínica humana com base na AUC, ou toxicidade foto-ocular em camundongos ou ratos, com exposição de até 11 e 6,0 vezes, respectivamente, a exposição clínica humana com base na AUC em pacientes PTI em 75 mg/dia. Além disso, um estudo de farmacologia clínica em 36 pacientes não demonstrou nenhuma evidência de que a fotossensibilidade foi aumentada após a administração de 75 mg de eltrombopague olamina uma vez por dia, por seis dias. Isto foi medido pelo índice de fototoxicidade retardada. Apesar disso, um risco potencial de fotossensibilidade não pode ser descartado uma vez que não pode ser executado estudo pré-clínico específico.
Carcinogenicidade e Mutagenicidade
O eltrombopague não foi carcinogênico em camundongos em doses até 75 mg/kg/dia ou em ratos com doses de até 40 mg/kg/dia (exposições de até 4 e 5 vezes, respectivamente, a exposição clínica humana com base na AUC em pacientes PTI em 75 mg/dia). O eltrombopague não foi mutagênico ou clastogênico em um ensaio de mutação bacteriana ou em dois ensaios in vivo em ratos (micronúcleo e síntese de DNA não-marcada, 10 vezes a exposição clínica humana com base na Cmáx). No ensaio in vitro de linfoma de rato, o eltrombopague foi marginalmente positivo (aumento < 3 vezes na frequência de mutação). Estes resultados in vitro e in vivo sugerem que eltrombopague olamina não representa um risco genotóxico para os seres humanos.
Toxicidade reprodutiva
O eltrombopague não afetou a fertilidade feminina em ratos com doses até 20 mg/kg/dia (2 vezes a exposição clínica humana baseada em AUC em pacientes com PTI a 75 mg/dia). O eltrombopague não afetou a fertilidade masculina em ratos com doses até 40 mg/kg/dia, a dose mais alta testada (3 vezes a exposição clínica humana baseada em AUC em pacientes com PTI a 75 mg/dia).
Estudos em animais juvenis
Em doses não toleradas em ratos pré-desmame, opacidades oculares foram observadas. No entanto, em doses toleradas, não foram observadas opacidades oculares. Não há achados em ratos juvenis para sugerir um maior risco de toxicidade com o tratamento com eltrombopague em pacientes pediátricos versus adultos com PTI.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Não houve estudos para investigar o efeito de eltrombopague olamina sobre o desempenho à direção ou a capacidade de operar máquinas. Um efeito nocivo sobre tais atividades não é previsto, tendo em vista a
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farmacologia de eltrombopague. As condições clínicas do paciente e o perfil de eventos adversos de eltrombopague olamina devem ser levados em conta ao considerar-se a capacidade do paciente para desempenhar tarefas que requeiram discernimento e habilidades motoras e cognitivas.
Interferência com testes sorológicos
Eltrombopague é altamente colorido e tem o potencial de interferir em alguns testes laboratoriais. A descoloração e interferência do soro com a bilirrubina total e teste de creatinina foram relatados em pacientes que tomaram eltrombopague olamina. Se os resultados laboratoriais e as observações clínicas forem inconsistentes, a avaliação dos valores de aminotransferase contemporânea pode ajudar na determinação da validade dos níveis baixos de bilirrubina total na presença de icterícia clínica, e a ureia sanguínea deve ser avaliada no caso de uma creatinina sérica inesperadamente alta. O reteste utilizando outro método também pode ajudar na determinação.
Gravidez, Lactação e Homens e Mulheres com potencial reprodutivo Gravidez
Não há estudos adequados e bem controlados de eltrombopague olamina em mulheres grávidas para informar um risco associado ao medicamento. Nos estudos de toxicologia reprodutiva e desenvolvimento animal, a administração oral de eltrombopague em ratas e coelhas grávidas durante a organogênese resultou em toxicidade de desenvolvimento em ratos (ver Dados de animais). O efeito de eltrombopague sobre a gravidez humana é desconhecido. Mulheres grávidas ou mulheres em idade fértil devem ser informadas do risco potencial de eltrombopague olamina para o feto. O eltrombopague olamina somente deve ser usado durante a gravidez se os benefícios esperados justificarem o risco potencial para o feto.
Dados em animais
Em estudos de toxicidade de desenvolvimento embrionário fetal em ratos e coelhos, foi administrado eltrombopague oral a animais grávidas durante a organogênese. Em ratos, uma dose tóxica materna de 60 mg/kg/dia (6 vezes a exposição clínica humana baseada em AUC em pacientes com PTI a 75 mg/dia resultou em diminuição dos pesos fetais e um ligeiro aumento na incidência da variação fetal, costela cervical. Não foi observada evidência de grandes malformações estruturais. Em coelhos, não houve evidência de toxicidade embrio- fetal ou teratogenicidade até 150 mg/kg/dia (0,5 vezes a exposição clínica humana baseada em AUC em pacientes com PTI a 75 mg/dia).
Em um estudo de toxicidade de desenvolvimento pré e pós-natal em ratas grávidas, o eltrombopague oral foi administrado desde o dia 6 de gestação até o dia 20 da lactação. Não foram observados efeitos adversos na função reprodutiva materna ou no desenvolvimento da prole em doses de até 20 mg/kg/dia (2 vezes a exposição clínica humana baseada em AUC em pacientes com PTI a 75 mg/dia). O eltrombopague foi detectado no plasma da prole. As concentrações plasmáticas em filhotes aumentaram com a dose após a administração do medicamento.
Lactação
Não há informações sobre a presença de eltrombopague ou seus metabólitos no leite humano, ou seus efeitos sobre o bebê amamentado ou sobre a produção de leite. No entanto, o eltrombopague foi detectado nos filhotes de ratos em lactação 10 dias após o parto, sugerindo o potencial de transferência durante a lactação. Deve-se tomar uma decisão de descontinuar a amamentação ou continuar / abster-se da terapia com eltrombopague olamina, levando em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia para a mulher.
Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano. O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompa

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Eltrombopague Olamina 50 mg com 14 comprimidos

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