Comprar Tosilato de Sorafenibe 200mg com 60 comprimidos

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Laboratório: ACCORD
Modelo: Sorafenibe Tosilato 200mg com 60 comprimidos Accord
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Tosilato de Sorafenibe é indicado para tratar pacientes com câncer de rim, fígado ou tireoide.

Um determinado tipo de câncer nos rins que não tenha respondido ao tratamento prévio com alfainterferona ou interleucina-2 ou que não pudessem receber tal terapia.
Tratamento de câncer no fígado que não possa ser removido com cirurgia.
Tratamento de pacientes com um tipo de câncer de tireoide localmente avançado ou metastático, progressivo, que não responde à terapia com iodo radioativo.

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Princípio Ativo: Tosilato de Sorafenibe

Apresentação: Comprimidos revestidos com 200 mg de sorafenibe em embalagem com 60 comprimidos.

Laboratório: Accord

Conservação: Temperatura Ambiente (entre 15°C e 30°C)

Registro M.S: 1.553701200039

(Venda somente com prescrição médica. Sem imagem do produto. Determinação da ANVISA RDC 96/2008)

Bula
Detalhes do Produto	tosilato de sorafenibe Accord Farmacêutica Ltda. comprimido revestido 200 mg BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE RDC 47/2009 Av. Guido Caloi, 1985 – Galpão 01 – Condomínio River Side Jd. São Luis CEP 05802-140 São Paulo – SP Fone: 55 11 5516-3291 I. IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO tosilato de sorafenibe Medicamento Genérico – Lei nº. 9.787, de 1999. APRESENTAÇÕES Comprimidos de 200 mg: embalagens com 10, 30 ou 60 comprimidos. USO ORAL USO ADULTO COMPOSIÇÃO tosilato de sorafenibe ....................................... 274 mg (equivalente a 200 mg de sorafenibe) Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, hipromelose, laurilsulfato de sódio, estearato de magnésio, dióxido de titânio, macrogol e óxido de ferro vermelho. II. INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE 1. INDICAÇÕES Tratamento de pacientes com carcinoma celular renal avançado que não responderam à terapia com alfainterferona ou interleucina-2 ou não eram elegíveis para tal terapia. Tratamento de pacientes com carcinoma hepatocelular não ressecável. Tratamento de pacientes com carcinoma de tireoide diferenciado (papilífero, folicular, célula de Hurthle) localmente avançado ou metastático, progressivo, refratário a iodo radioativo. 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA A segurança e eficácia de tosilato de sorafenibe foram estudadas em pacientes com carcinoma hepatocelular (CHC), em pacientes com carcinoma de células renais (CCR) avançado e em pacientes com carcinoma de tireoide diferenciado (CTD). Carcinoma hepatocelular Estudo 3 (estudo 100554) - foi um estudo Fase III internacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado com placebo, conduzido em 602 pacientes com carcinoma hepatocelular. O objetivo primário do estudo foi a sobrevida global e o objetivo secundário foi o tempo até a progressão (TTP). As características demográficas e da doença no período basal foram comparáveis entre os grupos de tosiltao de sorafenibe e placebo com relação a idade, gênero, raça, “performance status”, etiologia (incluindo hepatite B, hepatite C e doença hepática alcoólica), estadio TNM (estadio I: < 1% vs. < 1%; BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE RDC 47/2009 Av. Guido Caloi, 1985 – Galpão 01 – Condomínio River Side Jd. São Luis CEP 05802-140 São Paulo – SP Fone: 55 11 5516-3291 estadio II: 10,4% vs. 8,3%; estadio III: 37,8% vs. 43,6%; estadio IV: 50,8% vs. 46,9%), ausência de invasão vascular macroscópica e de disseminação extra-hepática do tumor (30,1% vs. 30,0%), e estadio BCLC (estadio B: 18,1% vs. 16,8%; estadio C: 81,6% vs. 83,2%; estadio D: < 1% vs. 0%). A função hepática de acordo com o índice de Child-Pugh foi comparável entre os grupos de sorafenibe e placebo (A: 95% vs. 98%; B: 5% vs. 2%). Somente um paciente com disfunção hepática Child-Pugh C recebeu a medicação do estudo. Tratamentos prévios incluíram procedimentos de ressecção cirúrgica (19,1% vs. 20,5%), terapias locorregionais (incluindo ablação por radiofrequência, injeção percutânea de etanol e quimioembolização transarterial; 38,8% vs. 40,6%), radioterapia (4,3% vs. 5,0%) e terapia sistêmica (3,0% vs. 5,0%). O estudo foi interrompido após uma análise interina planejada de sobrevida global haver ultrapassado o limite de eficácia pré-especificada. Esta análise mostrou uma vantagem estatisticamente significativa de tosilato de sorafenibe sobre o placebo para sobrevida global (HR: 0,69, p= 0,00058, veja tabela 1 e figura 1). Esta vantagem foi consistente em quase todos os subgrupos analisados. Nos fatores de estratificação pré-especificados (“performance status” por ECOG, presença ou ausência de invasão vascular macroscópica e/ou disseminação extra-hepática do tumor e região) o “hazard ratio” (HR) consistentemente favoreceu tosilato de sorafenibe sobre o placebo. O tempo até a progressão do tumor (TTP, por revisão radiológica independente) foi significativamente maior no grupo tosilato de sorafenibe (HR: 0,58, p=0,000007, veja tabela 1). Tabela 1: Resultados de Eficácia do estudo 3 (estudo 100554) no carcinoma hepatocelular Parâmetro de eficácia tosilato de sorafenibe (N=299) Placebo (N=303) Valor – P HR (lC 95%) Sobrevida global (SG) [mediana, semanas (IC 95%)] 46,3 (40,9; 57,9) 34,4 (29,4; 39,4) 0,00058* 0,69 (0,55; 0,87) Tempo até a Progressão (TTP) [mediana, semanas (IC 95%)]** 24,0 (18,0; 30,0) 12,3 (11,7; 17,1) 0,000007 0,58 (0,45; 0,74) IC = intervalo de confiança, HR = “Hazard Ratio” (tosilato de sorafenibe sobre placebo) Estatisticamente significativa porque o valor de p foi inferior a 0,0077, limite de O’Brien Fleming pré-especificado * Revisão radiológica independente Figura 1: Curva de Kaplan-Meier de sobrevida global no estudo 3 (estudo 100554, população de “intenção de tratar”) BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE RDC 47/2009 Av. Guido Caloi, 1985 – Galpão 01 – Condomínio River Side Jd. São Luis CEP 05802-140 São Paulo – SP Fone: 55 11 5516-3291 Carcinoma de células renais A segurança e eficácia de tosilato de sorafenibe no tratamento de carcinoma de células renais avançado (CCR) foram estudadas nos dois estudos clínicos controlados randomizados a seguir. Estudo 1 (11213) - foi um estudo Fase III em 903 pacientes, internacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado com placebo. Os objetivos primários do estudo incluíram a sobrevida global e a sobrevida livre de progressão (SLP). A taxa de resposta tumoral foi um objetivo secundário. Os pacientes foram randomizados para receber tosilato de sorafenibe 400 mg duas vezes ao dia (N = 451) ou placebo (N = 452). Ao início do estudo, as características demográficas e dos pacientes foram comparáveis em ambos os grupos de tratamento. Aproximadamente metade dos pacientes apresentou “performance status” por ECOG (“Eastern Cooperative Oncology Group”) de 0, e metade dos pacientes estava no grupo prognóstico de baixo risco do MSKCC (“Memorial Sloan Kettering Cancer Center”). Numa análise interina de sobrevida, planejada ao início do estudo e baseada em 220 óbitos, houve uma melhora estimada de 39% da sobrevida global de pacientes que receberam sorafenibe em comparação com o placebo. A estimativa de HR (“hazard ratio” - risco de morte com sorafenibe comparado com placebo) foi de 0,72 (IC 95%, 0,55 - 0,95; p = 0,018). O limiar de significância estatística para a análise intermediária foi p < 0,0005). A probabilidade de sobrevida em 1 ano foi estimada em 64,9% para o sorafenibe e 57,7% para o placebo, resultando em um NNT (número necessário para tratar) de 13,9. A análise da SLP incluiu 769 pacientes randomizados para receber tosilato de sorafenibe 400 mg duas vezes ao dia (N = 384) ou placebo (N = 385). A SLP foi avaliada por revisão radiológica independente mascarada usando critérios RECIST BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE RDC 47/2009 Av. Guido Caloi, 1985 – Galpão 01 – Condomínio River Side Jd. São Luis CEP 05802-140 São Paulo – SP Fone: 55 11 5516-3291 (“Response Evaluation Criteria in Solid Tumors”). A mediana de SLP foi o dobro para pacientes que receberam sorafenibe (167 dias) em comparação com os pacientes que receberam placebo (84 dias) (HR = 0,44; IC 95%: 0,35 - 0,55; p < 0,000001). O efeito na SLP também foi explorado em vários subgrupos diferentes de pacientes. Os subgrupos incluíram idade acima ou abaixo de 65 anos, “performance status” por ECOG de 0 ou 1, categoria 1 do índice prognóstico do MSKCC, terapia prévia para doença metastática progressiva ou para doença em estadio mais precoce e tempo a partir do diagnóstico menor ou maior que 1,5 ano. O efeito de sorafenibe sobre a SLP foi consistente nestes subgrupos, inclusive para os pacientes que não receberam terapia anterior com IL-2 ou interferona (N = 137; 65 pacientes recebendo sorafenibe, 72 recebendo placebo), para os quais a SLP mediana foi de 172 dias para o sorafenibe, em comparação com 85 dias para o placebo (HR= 0,35; IC 95%: 0,19 - 0,63). A melhor resposta tumoral global foi determinada por revisão radiológica feita pelo pesquisador de acordo com critérios RECIST. No grupo de sorafenibe, 1 paciente (0,2%) apresentou resposta completa, 43 pacientes (9,5%) apresentaram resposta parcial e 333 pacientes (73,8%) apresentaram doença estável. No grupo placebo, nenhum paciente (0%) apresentou resposta completa, 8 pacientes (1,8%) apresentaram resposta parcial e 239 pacientes (52,9%) apresentaram doença estável. O tratamento com sorafenibe não resultou em deterioração geral dos sintomas específicos de câncer renal (FKSI-10) ou na qualidade de vida relacionada à saúde, em comparação com o placebo. Após 18 e 24 semanas de tratamento, mais pacientes que recebiam sorafenibe reportaram melhora do escore FKSI-10 total (55 e 44%, respectivamente) e do escore de bem-estar físico (“FACT-G PWB = Functional Assessment of Cancer Therapy – General version – Physical Well Being”) (57 e 47%, respectivamente) em comparação com o placebo (FKSI-10, 33 e 21%; e FACT-G PWB, 37 e 21%, respectivamente). O maior tempo de tratamento com sorafenibe verificado no estudo 1 foi de 72 semanas. Estudo 2 - foi um estudo Fase II, de descontinuação randomizada, que incluiu pacientes com neoplasias malignas metastáticas, incluindo o carcinoma de células renais. O objetivo primário deste estudo foi a porcentagem de pacientes randomizados (N = 65), que permaneceram sem progressão após 24 semanas. Os pacientes randomizados para sorafenibe apresentaram SLP mediana significativamente mais prolongada (163 dias) que os pacientes randomizados para placebo (41 dias; valor de p = 0,0001; HR 0,29). A taxa de SLP foi significativamente mais alta no grupo de sorafenibe (50%) que no placebo (18%) (p = 0,0077). O maior tempo de tratamento com sorafenibe verificado no estudo 2 foi de 155 semanas. Carcinoma de Tireoide Diferenciado1 O estudo 4 (14295) foi um estudo fase III, internacional, multicêntrico, randomizado, duplo cego, controlado com placebo, em 417 pacientes com carcinoma de tireoide diferenciado (CTD) localmente avançado ou metastático, refratário a iodo radioativo (RAI). O desfecho primário do estudo foi a sobrevida livre de progressão (SLP). Os desfechos secundários incluíram a sobrevida global (SG), a taxa de resposta tumoral e a duração da resposta. Os pacientes que apresentaram progressão foram autorizados a receber tosilato de sorafenibe em esquema aberto. Não foi permitido tratamento concomitante com iodo radioativo. 1 Clinical Study Report A57578 Thyroid Jun 2013/ A Double-Blind, Randomized Phase III Study Evaluating the Efficacy and Safety of Sorafenib Compared to Placebo in Locally Advanced/Metastatic Radioactive Iodine (RAI)-Refractory Differentiated Thyroid Cancer (DTC/ 14295. BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE RDC 47/2009 Av. Guido Caloi, 1985 – Galpão 01 – Condomínio River Side Jd. São Luis CEP 05802-140 São Paulo – SP Fone: 55 11 5516-3291 O estudo de fase III (14295) recrutou pacientes com CTD histologicamente comprovado, localmente avançado ou metastático, refratário ao tratamento com iodo radioativo que tinham progredido de acordo com RECIST nos 14 meses anteriores ao recrutamento. CTD refratário a iodo radioativo foi definido como presença de uma lesão não captante de iodo em um scan com iodo radioativo, ou utilização de doses radioativas ≥ 600 mCi de iodo radioativo, ou progressão após tratamento com iodo radioativo dentro de 16 meses após o início do recrutamento ou após dois tratamentos com iodo radioativo separados por intervalos de 16 meses. As características demográficas e dos pacientes no período basal foram bem balanceadas entre os dois grupos de tratamento. Oitenta e seis por cento (86%) dos pacientes apresentavam metástases nos pulmões, 51% nos linfonodos e 27% nos ossos. Quase todos os pacientes haviam sido submetidos à tireoidectomia (99,5%) e haviam recebido radioatividade cumulativa mediana de aproximadamente 400 mCi. A maioria dos pacientes tinha carcinoma papilífero (56,8%), seguido por carcinoma folicular (25,4%) e carcinoma pouco diferenciado (9,6%). Os pacientes incluídos no estudo apresentaram “performance status” ECOG 0,1,2 sendo que aproximadamente 60% dos pacientes apresentaram “performance status” ECOG 0. O conjunto completo para análise incluiu 207 pacientes randomizados para tosilato de sorafenibe 400 mg duas vezes ao dia e 210 pacientes randomizados para placebo. A SLP foi avaliada por revisão radiológica independente, cega, com base nos critérios RECIST. A mediana do tempo de SLP foi de 329 dias (10,8 meses) no grupo tosilato de sorafenibe comparada a 175 dias (5,8 meses) no grupo placebo. O risco relativo para a SLP (progressão da doença ou morte) foi reduzido em aproximadamente 41% nos pacientes que receberam sorafenibe em comparação com os indivíduos que receberam placebo (relação de risco [“Hazard Ratio” (HR)] = 0,587, Intervalo de confiança (IC) 95%: 0,454; 0,758; p unilateral <0,0001). (Tabela 2, Figura 2) Não houve diferença estatística significamente na sobrevida global entre os grupos de tratamento (a HR foi 0,884, IC 95%: 0,633; 1,236, valor p unilateral de 0,236, Tabela 2) na análise da sobrevida global realizada 9 meses após a data de corte da análise final de SLP. A SG mediana não foi alcançada no braço sorafenibe e foi de 36,5 meses no braço placebo. Cento e cinquenta e sete (75%) pacientes randomizados para placebo e 61 (30%) randomizados para tosilato de sorafenibe receberam tosilato de sorafenibe em esquema aberto. A duração mediana da terapia no período duplo cego foi de 46 semanas (faixa 0,3 – 135) para pacientes recebendo sorafenibe e 28 semanas (faixa 1,7 – 132) para pacientes recebendo placebo. Não foi observada resposta completa (RC) de acordo com RECIST. A taxa de resposta global (RC + resposta parcial (RP)), por avaliação radiológica independente, foi mais alta no grupo de tosilato de sorafenibe (24 pacientes, 12,2%) do que no grupo placebo (um paciente, 0,5%), p unilateral <0,0001. A duração mediana da resposta foi de 309 dias (IC 95%: 226, 505 dias) entre os pacientes que receberam tosilato de sorafenibe e apresentaram RP. Uma análise de subgrupo “post-hoc” sobre o tamanho máximo do tumor mostrou um efeito do tratamento para sobrevida livre de progressão favorecendo o sorafenibe com relação ao placebo para pacientes com tamanho máximo de tumor de 1,5 cm ou maior (HR 0,54; IC 95%: 0,41 – 0,71), enquanto um efeito numericamente menor foi relatado em pacientes com tamanho máximo de tumor menor que 1,5 cm (HR 0,87; IC 95%: 0,40 – 1,89). Uma análise de subgrupo “post-hoc” sobre os sintomas iniciais (“baseline”) do carcinoma de tireoide mostrou um efeito do tratamento para sobrevida livre de progressão favorecendo o sorafenibe com relação ao placebo para pacientes sintomáticos e assintomáticos. O HR da sobrevida livre de progressão foi de 0,39 (IC 95%: 0,21 – 0,72) para pacientes com sintomas iniciais (“baseline”) e de 0,60 (IC 95%: 0,45 – 0,81) para pacientes sem sintomas iniciais (“baseline”). BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE RDC 47/2009 Av. Guido Caloi, 1985 – Galpão 01 – Condomínio River Side Jd. São Luis CEP 05802-140 São Paulo – SP Fone: 55 11 5516-3291 Tabela 2: Resultados de eficácia do estudo 4 em carcinoma de tireoide diferenciado Parâmetro de eficácia tosilato de sorafenibe (N=207) Placebo (N=210) Valor – P HR (lC 95%) Sobrevida livre de progressão (SLP) [mediana, dias (IC 95%)]* 329 (278; 393) 175 (160; 238) <0,0001 0,587 (0,454, 0,758) Sobrevida global (SG) [mediana, dias (IC 95%)] NA NA 0,236 0,884 (0,633; 1,236) NA = Não alcançado IC = Intervalo de confiança, HR = “Hazard Ratio” (tosilato de sorafenibe sobre placebo) Revisão radiológica independente Figura 2: Curva de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão (SLP) em carcinoma de tireoide no estudo 4 (Conjunto completo para análise) BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE RDC 47/2009 Av. Guido Caloi, 1985 – Galpão 01 – Condomínio River Side Jd. São Luis CEP 05802-140 São Paulo – SP Fone: 55 11 5516-3291 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS ➢ Farmacodinâmica O sorafenibe é um inibidor de proteínas quinases. Mecanismo de ação - O sorafenibe é um inibidor de múltiplas quinases, que reduz a proliferação celular tumoral in vitro. O sorafenibe demonstrou inibir múltiplas quinases intracelulares (c-CRAF, BRAF e BRAF mutante) e da superfície celular (KIT, FLT-3, RET, RET/PTC, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 e PDGFR-beta). Acredita-se que várias dessas quinases estejam envolvidas na sinalização nas células tumorais, na angiogênese e na apoptose. O sorafenibe inibiu o crescimento tumoral de carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renais e carcinoma de tireoide diferenciado humanos e de diversos outros xenoenxertos tumorais humanos em camundongos imunocomprometidos. Foram observados redução da angiogênese tumoral em modelos humanos de carcinomas hepatocelular e celular renal no tratamento com sorafenibe, e aumento da apoptose tumoral em modelos de carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renais e carcinoma de tireoide diferenciado. Adicionalmente foi observada redução de sinalização na célula tumoral em modelos humanos de carcinoma hepatocelular e de carcinoma de tiroide diferenciado. Prolongamento do intervalo QT - Em um estudo de farmacologia clínica, medidas de QT/QTc foram registradas em 31 pacientes no estado basal (pré-tratamento) e pós-tratamento. Após um ciclo de tratamento de 28 dias, no tempo de concentração máxima de sorafenibe, o QTcB foi prolongado em 4 ± 19 mseg e o QTcF em 9 ± 18 mseg, comparado ao tratamento placebo no estado basal. Nenhum paciente mostrou um QTcB ou QTcF > 500 mseg durante o monitoramento por ECG no pós-tratamento (veja “Advertências e Precauções”). ➢ Farmacocinética BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE RDC 47/2009 Av. Guido Caloi, 1985 – Galpão 01 – Condomínio River Side Jd. São Luis CEP 05802-140 São Paulo – SP Fone: 55 11 5516-3291 Absorção e distribuição Após administração dos comprimidos de sorafenibe, a biodisponibilidade relativa média é de 38 – 49%, quando comparada com uma solução oral. Após administração oral, o sorafenibe atinge níveis plasmáticos máximos em aproximadamente 3 horas. Quando é administrado durante uma refeição com teores moderados de gordura, a biodisponibilidade é similar à registrada em jejum. Com uma refeição rica em gordura, a biodisponibilidade do sorafenibe é reduzida em 29% em comparação com a administração em jejum. A ligação do sorafenibe às proteínas plasmáticas humanas in vitro é de 99,5%. Metabolismo e biotransformação O sorafenibe é metabolizado principalmente pelo fígado, sofrendo metabolismo oxidativo mediado pelo CYP3A4, assim como glicuronização mediada pelo UGT1A9. O sorafenibe conjugado pode ser clivado no trato gastrintestinal pela atividade da glicuronidase bacteriana, o que permite a reabsorção do fármaco não conjugado. A coadministração de neomicina interfere neste processo, diminuindo a biodisponibilidade média do sorafenibe em 54%. No estado de equilíbrio o sorafenibe representa 70-85%, aproximadamente, dos analitos circulantes no plasma. Foram identificados oito metabólitos do sorafenibe, dos quais cinco no plasma. O principal metabólito circulante no plasma, a Nóxido piridina, demonstrou potência in vitro semelhante à do sorafenibe e representa aproximadamente 9-16% dos analitos circulantes no estado de equilíbrio. Eliminação/Excreção Após administração oral de uma dose de 100 mg de uma formulação de solução de sorafenibe, 96% da dose foi recuperada em 14 dias: 77% excretada nas fezes e 19% excretada na urina, como metabólitos glicuronidados. Foram encontrados 51% da dose como sorafenibe intacto nas fezes, porém não na urina. A meia-vida de eliminação do sorafenibe é de cerca de 25 – 48 horas. Linearidade/Não-linearidade Com doses superiores a 400 mg administradas duas vezes ao dia por via oral, as Cmáx e AUC médias aumentam abaixo da proporcionalidade esperada. Farmacocinética no estado de equilíbrio A administração de doses múltiplas de sorafenibe por 7 dias resultou em acúmulo 2,5 a 7 vezes superior comparada à administração de dose única. As concentrações plasmáticas do sorafenibe no estado de equilíbrio são alcançadas em 7 dias, com uma relação vale/pico das concentrações médias inferior a 2. A farmacocinética de sorafenibe no estado de equilíbrio na posologia de 400 mg duas vezes ao dia foi avaliada em pacientes com carcinoma de tireoide, CCR e CHC. A exposição média mais alta foi observada em pacientes com carcinoma de tireoide, embora a variabilidade na exposição tenha sido alta para todos os tipos de tumores. A relevância clínica do aumento da AUC em pacientes com carcinoma de tireoide é desconhecida. Tabela 3: AUC(0-12)ss plasmática de sorafenibe no estado de equilíbrio de pacientes com carcinoma de tireoide diferenciado, CCR e CHC (média geométrica (%CV) [intervalo]) Câncer de tireoide agrupado CCR agrupado CHC agrupado BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE RDC 47/2009 Av. Guido Caloi, 1985 – Galpão 01 – Condomínio River Side Jd. São Luis CEP 05802-140 São Paulo – SP Fone: 55 11 5516-3291 AUC(0-12)ss (mgh/L) 74,99 (45%) [29,03 – 186,2] N = 114 39,36 (45%) [10,69 – 103,9] N = 136 44,98 (52%) [9,94 – 242,0] N = 194 ➢Informações adicionais para populações especiais Estudos sobre inibição enzimática Os estudos realizados em microssomos hepáticos humanos demonstraram que sorafenibe é um inibidor competitivo de CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4. A administração clínica concomitante de midazolam, dextrometorfano e omeprazol, que são substratos dos citocromos CYP3A4, CYP2D6 e CYP2C19, respectivamente, após 4 semanas de administração do sorafenibe, não alterou a exposição a esses agentes, indicando que o sorafenibe não é indutor nem inibidor destas isoenzimas do citocromo P450. Dados in vitro mostram que o sorafenibe inibe a glicuronização por meio das vias UGT1A1 (Ki=1μM) e UGT1A9 (Ki=2μM). A administração clínica concomitante de sorafenibe com irinotecano, cujo metabólito ativo SN-38 segue sendo metabolizado pela via UGT1A1, resultou em um aumento de 67 – 120% na AUC do SN-38. A exposição sistêmica a substratos de UGT1A1 e UGT1A9 pode aumentar quando coadministrados com o sorafenibe. O sorafenibe inibe CYP2B6 e CYP2C8 in vitro, com valores de Ki de 6 μM e 1 - 2 μM, respectivamente. A administração clínica concomitante de sorafenibe com paclitaxel resultou em um aumento, ao invés de diminuição, na exposição ao paclitaxel 6-OH, metabólito ativo do paclitaxel que é formado pelo CYP2C8. Esses dados sugerem que sorafenibe pode não ser um inibidor in vivo do CYP2C8. A administração concomitante de sorafenibe e ciclofosfamida resultou em uma pequena diminuição na exposição à ciclofosfamida, mas não diminuiu a exposição sistêmica à 4-OH ciclofosfamida, metabólito ativo da ciclofosfamida formado principalmente pelo CYP2B6. Esses dados sugerem que o sorafenibe pode não ser um inibidor in vivo do CYP2B6. Os estudos realizados com microssomos hepáticos humanos demonstraram que sorafenibe é um inibidor competitivo de CYP2C9, com um valor de Ki = 7 – 8 μM. O possível efeito de sorafenibe sobre um substrato CYP2C9 foi avaliado em pacientes que receberam sorafenibe ou placebo em combinação com varfarina. Nos pacientes que receberam sorafenibe, as alterações médias de PT-RNI a partir dos valores basais não foram superiores àquelas dos pacientes que receberam placebo, sugerindo que sorafenibe pode não ser um inibidor de CYP2C9 in vivo. Efeitos dos inibidores do CYP3A4 O cetoconazol (400 mg), um potente inibidor do CYP3A4, administrado uma vez ao dia durante 7 dias a voluntários sadios do sexo masculino, não alterou a AUC média de uma dose única de 50 mg de sorafenibe. Portanto, interações farmacocinéticas clínicas do sorafenibe com inibidores do CYP3A4 são improváveis. Efeitos nos indutores do CYP As atividades dos CYP1A2 e CYP3A4 não foram alteradas após tratamento de cultura de hepatócitos humanos com sorafenibe, indicando que é improvável que o sorafenibe seja um indutor do CYP1A2 e CYP3A4. A administração clínica concomitante contínua de sorafenibe e rifampicina resultou em uma redução média de 37% da AUC do sorafenibe. Outros indutores da atividade do CYP3A4 (p. ex., Hypericum perforatum, também conhecida como BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE RDC 47/2009 Av. Guido Caloi, 1985 – Galpão 01 – Condomínio River Side Jd. São Luis CEP 05802-140 São Paulo – SP Fone: 55 11 5516-3291 Erva de São João, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e dexametasona) também podem aumentar o metabolismo do sorafenibe e, portanto, diminuir a sua concentração. Combinação com outros agentes antineoplásicos Em estudos clínicos, administrou-se sorafenibe em combinação com uma série de outros agentes antineoplásicos, em seus regimes de dose comumente utilizados, incluindo gencitabina, cisplatina, oxaliplatina, paclitaxel, carboplatina, capecitabina, doxorrubicina, docetaxel, irinotecano e ciclofosfamida. O sorafenibe não teve efeito clinicamente relevante na farmacocinética da gencitabina, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina ou ciclofosfamida. paclitaxel / carboplatina – A administração de paclitaxel (225 mg/m2 ) e carboplatina (AUC = 6) com sorafenibe (≤ 400 mg duas vezes ao dia), administrados com uma pausa de 3 dias na administração de sorafenibe em torno da administração de paclitaxel / carboplatina, não resultou em efeito significante na farmacocinética do paclitaxel. A coadministração de paclitaxel (225 mg/m2 , uma vez a cada 3 semanas) e carboplatina (AUC = 6) com sorafenibe (400 mg duas vezes ao dia, sem pausa na administração de sorafenibe) resultou em um aumento de 47% da exposição ao sorafenibe, 29% da exposição ao paclitaxel e 50% da exposição ao 6-OH paclitaxel. A farmacocinética da carboplatina não foi afetada. Esses dados indicam que não é necessário ajuste de dose quando paclitaxel e carboplatina são coadministrados com sorafenibe com pausa de 3 dias na administração de sorafenibe. A relevância clínica do aumento da exposição ao sorafenibe e ao paclitaxel, após a coadministração sem pausa na administração de sorafenibe é desconhecida. capecitabina - A coadministração de capecitabina (750 – 1.050 mg/m2 , duas vezes ao dia, dias 1 – 14 a cada 21 dias) e sorafenibe (200 ou 400 mg duas vezes ao dia, administração contínua ininterrupta) não resultou em alteração significativa da exposição ao sorafenibe, mas em um aumento de 15 – 50% da exposição à capecitabina e em um aumento de 0 – 52% da exposição à 5-FU. A relevância clínica deste aumento leve a moderado na exposição à capecitabina e ao 5-FU quando coadministrados com sorafenibe é desconhecida. doxorrubicina / irinotecano - O tratamento concomitante com sorafenibe resultou em aumento de 21% na AUC da doxorrubicina. Quando se administrou com irinotecano, cujo metabólito ativo SN-38 segue sendo metabolizado pela via UGT1A1, produziu-se aumento de 67 – 120% da AUC do SN-38 e aumento de 26 – 42% da AUC do irinotecano. Não se conhece a relevância clínica desses resultados (veja “Advertências e Precauções”). docetaxel - A coadministração de sorafenibe (200 mg duas vezes/dia ou 400 mg duas vezes/dia, administrados do 2° ao 19° dias de cada ciclo de 21 dias) e docetaxel (75 ou 100 mg/m², administrado uma vez a cada 21 dias) com uma pausa de 3 dias em torno da administração de docetaxel resultou em um aumento de 36–80% na AUC de docetaxel e de 16–32% na Cmáx de docetaxel. Recomenda-se cautela ao administrar sorafenibe com docetaxel (veja “Advertências e Precauções”). Combinação com antibióticos neomicina – A coadministração de neomicina, um agente antimicrobiano não sistêmico, utilizado na erradicação da flora gastrintestinal, interfere com a reciclagem entêro-hepática do sorafenibe (veja “Características Farmacológicas - Metabolismo e Eliminação”) resultando na diminuição da exposição a esse fármaco. Em voluntários sadios, tratados com neomicina por 5 dias, a biodisponibilidade média do sorafenibe diminuiu em 54%. A relevância clínica desses achados é desconhecida. Efeitos de outros antibióticos não foram estudados, mas provavelmente dependerão da capacidade do antibiótico em diminuir a atividade da glicuronidase. Combinação com inibidores da bomba de prótons omeprazol – A coadministração de omeprazol não tem impacto na farmacocinética do sorafenibe. Não é necessário ajustar a dose do sorafenibe. BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE RDC 47/2009 Av. Guido Caloi, 1985 – Galpão 01 – Condomínio River Side Jd. São Luis CEP 05802-140 São Paulo – SP Fone: 55 11 5516-3291 Pacientes pediátricos - Não se dispõem de dados farmacocinéticos em pacientes pediátricos. Pacientes geriátricos - A análise dos dados demográficos sugere que não é necessário efetuar ajustes de dose por idade. Pacientes com insuficiência hepática - O sorafenibe é depurado principalmente pelo fígado. Em pacientes com carcinoma hepatocelular com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A) ou moderada (Child-Pugh B), os valores de exposição ficaram dentro do intervalo observado em pacientes sem insuficiência hepática. A farmacocinética do sorafenibe em pacientes sem carcinoma hepatocelular, mas que apresentavam insuficiência hepática leve (Child-Pugh A) ou moderada (Child-Pugh B), foi similar à farmacocinética de voluntários sadios. A farmacocinética de sorafenibe não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) (veja “Advertências e Precauções” e “Posologia e Modo de Usar” – Populações Especiais). Pacientes com insuficiência renal – Em um estudo clínico farmacológico, a farmacocinética do sorafenibe foi avaliada após administração de uma dose única de 400 mg a indivíduos com função renal normal e a indivíduos com insuficiência renal leve (ClCr 50 – 80 mL/min), moderada (ClCr 30 a < 50 mL/min) ou insuficiência renal grave (ClCr < 30 mL/min) sem necessidade de diálise. Não foi observada nenhuma relação entre a exposição ao sorafenibe e a função renal. Não é necessário efetuar ajustes de dose na insuficiência renal leve, moderada ou grave que não requer diálise (veja “Posologia e Modo de Usar”). Gênero - A análise dos dados demográficos sugere que não é necessário efetuar ajustes de dose por gênero. ➢ Dados de segurança pré-clínicos O perfil de segurança pré-clínico de sorafenibe foi avaliado em camundongos, ratos, cães e coelhos. Toxicidade sistêmica Estudos de toxicidade com doses repetidas revelaram alterações leves a moderadas (degenerações e regenerações) em vários órgãos. Após administração repetida a cães jovens e em crescimento, foram observados efeitos nos ossos e dentes. As alterações consistiram de espessamento irregular das epífises femurais, com uma dose diária de sorafenibe de 600 mg/m2 de superfície corporal (equivalente a 1,2 vezes a dose terapêutica recomendada de 500 mg/m2 de superfície corporal); hipocelularidade da medula óssea próxima das epífises alteradas, com a dose de 200 mg/m2 /dia; e alterações da composição da dentina, com 600 mg/m2/dia. Não foram induzidos efeitos semelhantes em cães adultos. Efeitos genotóxicos positivos foram obtidos para o sorafenibe em um ensaio in vitro de clastogenicidade (aberrações cromossômicas) em células de mamíferos (ovário de hamster chinês) na presença de ativação metabólica. Uma substância intermediária no processo de fabricação, que também está presente no fármaco final (< 0,15%), foi positiva para mutagênese em um ensaio bacteriano in vitro (teste de Ames). O sorafenibe não foi genotóxico no teste de Ames (o material continha 0,34% da substância intermediária) e em um ensaio in vivo com micronúcleos de camundongo. Toxicidade reprodutiva O sorafenibe mostrou-se embriotóxico e teratogênico quando administrado a ratos e coelhos. Os efeitos observados incluíram reduções nos pesos corporais materno e fetal, aumento do número de reabsorções fetais e aumento do número de malformações externas e viscerais. Os desfechos adversos para o feto foram observados com uma dose oral de 6 mg/m2 /dia em ratos e 36 mg/m2 /dia em coelhos (veja “Advertências e Precauções”). Genotoxicidade e carcinogenicidade Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com sorafenibe. BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE RDC 47/2009 Av. Guido Caloi, 1985 – Galpão 01 – Condomínio River Side Jd. São Luis CEP 05802-140 São Paulo – SP Fone: 55 11 5516-3291 Não foram realizados estudos específicos com sorafenibe em animais para avaliar o efeito na fertilidade. Entretanto, podese esperar um efeito adverso sobre a fertilidade masculina e feminina, pois os estudos com doses repetidas em animais mostraram alterações nos órgãos reprodutores de machos e fêmeas. 4. CONTRAINDICAÇÕES O tosilato de sorafenibe é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade grave conhecida ao sorafenibe ou a qualquer um dos excipientes. Atenção: esse medicamento é revestido com Opadry 03F540266 Pink que contém em sua formulação o corante óxido de ferro vermelho que pode, eventualmente, causar reações alérgicas. 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Reações dermatológicas - As reações adversas mais comuns com sorafenibe são reação palmo-plantar (eritrodisestesia palmo-plantar) e o rash cutâneo. Essas reações são geralmente de grau 1 e 2 de acordo com a CTC (“Common Toxicity Criteria”) do NCI (“National Cancer Institute”) e, em geral, surgem durante as primeiras 6 semanas de tratamento com sorafenibe. O controle das reações dermatológicas pode incluir tratamento tópico para alívio sintomático, interrupção temporária do tratamento e/ou modificação da dose de sorafenibe ou, em casos graves ou persistentes, interrupção permanente do tratamento (veja “Reações adversas”). - Hipertensão - Observou-se aumento da incidência de hipertensão em pacientes que receberam sorafenibe. Em geral, a hipertensão foi leve a moderada, surgiu no início do tratamento e foi controlável com tratamento anti-hipertensivo padrão. A pressão arterial deve ser monitorada regularmente e tratada, se necessário, de acordo com as condutas médicas padrão. Em caso de hipertensão grave, persistente ou de crises hipertensivas apesar do tratamento anti-hipertensivo adequado, devese considerar a descontinuação permanente do sorafenibe (veja “Reações adversas”). - Hemorragia - Pode ocorrer aumento do risco de hemorragias após administração de sorafenibe. A incidência de eventos hemorrágicos graves é incomum. Se um evento hemorrágico precisar de intervenção médica, recomenda-se considerar a descontinuação permanente de sorafenibe (veja “Reações adversas”). Devido ao risco potencial de sangramento, infiltração da traqueia, dos brônquios, e do esôfago deve ser tratada com terapia localizada antes da administração de sorafenibe em pacientes com carcinoma de tireoide diferenciado. - varfarina - Há relatos incomuns de eventos hemorrágicos ou de elevações da relação normalizada internacional – RNI (“INR – International Normalized Ratio”) em alguns pacientes em uso de varfarina durante o tratamento com sorafenibe. Deve-se monitorar regularmente as alterações do tempo de protrombina, a RNI e os eventos hemorrágicos clínicos em pacientes que tomam varfarina concomitantemente com sorafenibe (veja “Reações adversas”). - Complicações na cicatrização de feridas - Não foram realizados estudos formais sobre o efeito de sorafenibe na cicatrização de feridas. Em pacientes submetidos a intervenções cirúrgicas de grande porte, recomenda-se interrupção temporária do tratamento com sorafenibe como medida de precaução. A experiência clínica em relação ao intervalo de tempo para reiniciar o tratamento após intervenção cirúrgica de grande porte é limitada. Portanto, a decisão de reiniciar o tratamento com sorafenibe nessa situação deve basear-se no julgamento clínico da cicatrização adequada da ferida. - Isquemia cardíaca e/ou infarto - A incidência de isquemia cardíaca ou infarto de miocárdio, surgidos durante o tratamento no estudo 11213, foi maior no grupo que recebeu sorafenibe (4,9%) comparado com o grupo placebo (0,4%). A incidência de isquemia cardíaca ou infarto de miocárdio, surgidos durante o tratamento no estudo 100554 foi de 2,7% no grupo que recebeu sorafenibe comparado com 1,3% no grupo placebo. Pacientes com doença arterial coronariana instável ou infarto do miocárdio recente foram excluídos destes estudos. Deve-se considerar a descontinuação temporária ou permanente de BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE RDC 47/2009 Av. Guido Caloi, 1985 – Galpão 01 – Condomínio River Side Jd. São Luis CEP 05802-140 São Paulo – SP Fone: 55 11 5516-3291 sorafenibe em pacientes que desenvolverem isquemia cardíaca e/ou infarto (veja “Reações adversas” e “Resultados de eficácia”). - Prolongamento do intervalo QT – sorafenibe tem mostrado prolongar o intervalo QT/QTc (veja “Características Farmacológicas – Farmacodinâmica”) que pode levar a um risco aumentado de arritmias ventriculares. O sorafenibe deve ser utilizado com cautela em pacientes que têm ou podem desenvolver prolongamento do QTc, assim como pacientes com síndrome congênita do QT longo, pacientes tratados com altas doses cumulativas de antraciclina, pacientes tomando certos medicamentos antiarrítmicos ou outros medicamentos que levam ao prolongamento do QT e aqueles pacientes com distúrbios eletrolíticos como hipocalemia, hipocalcemia ou hipomagnesemia. O monitoramento periódico durante o tratamento com eletrocardiogramas e avaliação dos eletrólitos (magnésio, potássio, cálcio) deve ser considerado quando sorafenibe for utilizado nestes pacientes. - Perfuração gastrintestinal – Perfuração gastrintestinal é incomum e foi notificada em menos de 1% dos pacientes em uso de sorafenibe. Em alguns casos não estava relacionada a um tumor intra-abdominal evidente. O tratamento com sorafenibe deverá ser descontinuado (veja “Reações Adversas”). - Insuficiência hepática - Não há dados disponíveis para pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C). O sorafenibe é eliminado principalmente por via hepática, o que poderá aumentar a exposição nesses pacientes (veja “Características Farmacológicas – Farmacocinética”). - Hipocalcemia - ao utilizar sorafenibe em pacientes com carcinoma de tireoide diferenciado, é recomendado acompanhamento cuidadoso dos níveis de cálcio no sangue. Nos estudos clínicos, hipocalcemia foi mais frequente e mais grave em pacientes com carcinoma de tireoide diferenciado, especialmente naqueles com histórico de hipoparatireoidismo, em comparação com os pacientes com carcinoma celular renal ou carcinoma hepatocelular (veja “Reações Adversas”). Hipocalcemia severa deve ser corrigida para prevenir complicações, como prolongamento do intervalo QT ou “torsades de pointes” (veja Prolongamento do intervalo QT em “Advertências e Precauções”) - Supressão de TSH em carcinoma de tireoide diferenciado (CTD) Nos estudos clínicos de CTD, foram observados aumentos nos níveis de TSH acima de 0,5 mU/L entre os pacientes que utilizavam sorafenibe. Ao se utilizar sorafenibe em pacientes com carcinoma de tireoide diferenciado, é recomendado acompanhamento cuidadoso dos níveis de TSH. - Carcinoma de tireoide diferenciado Antes de iniciar o tratamento, os médicos são aconselhados a avaliar cuidadosamente o prognóstico individual do paciente considerando o tamanho máximo da lesão, os sintomas relacionados com a doença e a taxa de progressão. O manejo das possíveis reações adversas ao medicamento pode exigir interrupção temporária ou redução de dose da terapia com sorafenibe. No estudo 4, 37% dos indivíduos tiveram interrupção da dose e 35% tiveram redução da dose já no 1º ciclo do tratamento com sorafenibe. As reduções de doses tiveram apenas sucesso parcial em amenizar as reações adversas. Portanto, avaliações repetidas de risco-benefício são recomendadas levando em conta a atividade antitumoral e tolerabilidade. ➢ Interação medicamentosa - Via UGT1A - Recomenda-se cautela na administração de sorafenibe junto com compostos metabolizados/eliminados predominantemente pela via UGT1A1 (por exemplo, irinotecano) (veja “Interações Medicamentosas”). BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE RDC 47/2009 Av. Guido Caloi, 1985 – Galpão 01 – Condomínio River Side Jd. São Luis CEP 05802-140 São Paulo – SP Fone: 55 11 5516-3291 - docetaxel – O uso concomitante de docetaxel (75 ou 100 mg/m2) e sorafenibe (200 ou 400 mg, duas vezes ao dia), administrado com uma pausa de 3 dias em torno da administração de docetaxel, resultou em um aumento de 36 – 80% da AUC de docetaxel. Recomenda-se cautela ao administrar sorafenibe com docetaxel (veja “Interações Medicamentosas”). - neomicina – A coadministração de neomicina pode causar uma diminuição na biodisponibilidade do sorafenibe (veja “Interações Medicamentosas”). ➢ Gravidez e lactação - Gravidez - Não existem estudos adequados e bem controlados realizados com mulheres grávidas que estivessem utilizando sorafenibe. Os estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva, incluindo malformações. Demonstrouse que sorafenibe e seus metabólitos atravessam a barreira placentária em ratas e presume-se que sorafenibe iniba a angiogênese no feto. A gravidez deve ser evitada durante o tratamento com sorafenibe. Mulheres em idade fértil devem tomar conhecimento do risco potencial para o feto, que inclui malformação grave (teratogenicidade), desenvolvimento insuficiente e morte fetal (embriotoxicidade). O sorafenibe não deve ser usado durante a gravidez. O médico somente deve considerar seu uso quando os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto (veja “Características Farmacológicas - Dados de Segurança PréClínicos”). Categoria D – “Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.” - Mulheres em idade fértil / Contracepção - O sorafenibe demonstrou ser teratogênico e embriotóxico em animais. Durante o tratamento e pelo menos nas 2 semanas após o término do tratamento, deve-se adotar um método contraceptivo adequado (veja “Características Farmacológicas - Dados de Segurança Pré-Clínicos”). - Lactação - Não se sabe se sorafenibe é excretado no leite humano. Em animais, sorafenibe e/ou seus metabólitos foram excretados no leite. Considerando-se que muitos fármacos são excretados no leite humano e que os efeitos de sorafenibe não foram estudados em crianças, a mulher deve interromper a amamentação durante o tratamento com sorafenibe. - Fertilidade - Os resultados de estudos em animais indicam que sorafenibe pode prejudicar a fertilidade masculina e feminina (veja “Dados de Segurança Pré-Clínicos”). ➢ Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Não foram conduzidos estudos sobre o efeito de sorafenibe na capacidade de dirigir veículos ou de operar máquinas. Não há evidência de que sorafenibe afete a habilidade de dirigir ou de operar máquinas. 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS - Indutores do CYP3A4 – A administração concomitante contínua de sorafenibe e rifampicina reduziu a AUC de sorafenibe em 37%, em média. Outros indutores da atividade do CYP3A4 (por exemplo, Hypericum perforatum, conhecido como Erva de São João, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e dexametasona) também podem aumentar o metabolismo do sorafenibe e consequentemente reduzir suas concentrações. - Inibidores do CYP3A4 - O cetoconazol, um potente inibidor do CYP3A4, administrado uma vez ao dia durante 7 dias a voluntários sadios do sexo masculino, não alterou a AUC média de uma dose única de 50 mg de sorafenibe. Portanto, as interações farmacocinéticas clínicas de sorafenibe com os inibidores de CYP3A4 são improváveis. BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE RDC 47/2009 Av. Guido Caloi, 1985 – Galpão 01 – Condomínio River Side Jd. São Luis CEP 05802-140 São Paulo – SP Fone: 55 11 5516-3291 - Substratos do CYP2C9 - Avaliou-se o possível efeito de sorafenibe sobre a varfarina (um substrato do CYP2C9) em pacientes que receberam sorafenibe em comparação com pacientes que receberam placebo. O tratamento concomitante com sorafenibe e varfarina não resultou em alterações no TP (tempo de protrombina) - RNI médio em comparação com placebo. Entretanto, é necessário monitorar regularmente a RNI de pacientes que tomam varfarina (veja “Advertências e Precauções”). - Substratos seletivos de isoformas CYP – A administração concomitante de midazolam, dextrometorfano e omeprazol, substratos dos citocromos CYP3A4, CYP2D6 e CYP2C19 respectivamente, após 4 semanas de administração de sorafenibe, não alterou a exposição a esses agentes, indicando que o sorafenibe não inibe nem induz as isoenzimas do citocromo P450. Em um estudo clínico separado, a administração concomitante de sorafenibe e paclitaxel resultou em um aumento, ao invés de diminuição, da exposição ao 6-OH paclitaxel, metabólito ativo do paclitaxel formado pelo CYP2C8. Esses dados sugerem que o sorafenibe pode não ser um inibidor in vivo do CYP2C8. Em outro estudo clínico, a administração concomitante de sorafenibe e ciclofosfamida resultou em uma pequena diminuição na exposição à ciclofosfamida, mas não diminuiu a exposição sistêmica à 4-OH ciclofosfamida, metabólito ativo da ciclofosfamida formado principalmente pelo CYP2B6. Esses dados sugerem que o sorafenibe pode não ser um inibidor in vivo do CYP2B6. - Substratos da proteína transportadora gp-P (glicoproteína-P) O sorafenibe demonstrou inibir a proteína transportadora glicoproteína-P (gp-P) in vitro. O aumento das concentrações plasmáticas dos substratos de gp-P, como a digoxina, não pode ser excluído com o tratamento concomitante com sorafenibe. - Combinação com outros agentes antineoplásicos Em estudos clínicos, administrou-se sorafenibe em combinação com uma série de outros agentes antineoplásicos nas suas posologias habituais, incluindo gencitabina, cisplatina, oxaliplatina, paclitaxel, carboplatina, capecitabina, doxorrubicina, docetaxel, irinotecano e ciclofosfamida. O sorafenibe não teve efeito clinicamente relevante na farmacocinética da gencitabina, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina ou ciclofosfamida. - paclitaxel / carboplatina - A administração de paclitaxel (225 mg/m2) e carboplatina (AUC = 6) com sorafenibe (≤ 400 mg duas vezes ao dia), administrados com uma pausa de 3 dias na administração de sorafenibe para administração de paclitaxel / carboplatina, não resultou em efeito significativo na farmacocinética do paclitaxel. A coadministração de paclitaxel (225 mg/m2, uma vez a cada 3 semanas) e carboplatina (AUC = 6) com sorafenibe (400 mg duas vezes ao dia, sem pausa na administração de sorafenibe) resultou em um aumento de 47% da exposição ao sorafenibe, 29% da exposição ao paclitaxel e 50% da exposição ao 6-OH paclitaxel. A farmacocinética da carboplatina não foi afetada. Esses dados indicam que não é necessário ajuste de dose quando paclitaxel e carboplatina são coadministrados com sorafenibe com pausa de 3 dias na administração de sorafenibe. A relevância clínica do aumento da exposição ao sorafenibe e paclitaxel, após a coadministração sem pausa de sorafenibe é desconhecida. - capecitabina - A coadministração de capecitabina (750 – 1.050 mg/m2, duas vezes ao dia, dias 1 – 14 a cada 21 dias) e sorafenibe (200 ou 400 mg duas vezes ao dia, administração contínua ininterrupta) não resultou em alteração significativa na exposição ao sorafenibe, mas em um aumento de 15 – 50% na exposição da capecitabina e um aumento de 0 – 52% na exposição ao 5-FU. A relevância clínica deste aumento leve a moderado na exposição da capecitabina e 5-FU quando coadministrados com sorafenibe é desconhecida. BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE RDC 47/2009 Av. Guido Caloi, 1985 – Galpão 01 – Condomínio River Side Jd. São Luis CEP 05802-140 São Paulo – SP Fone: 55 11 5516-3291 - doxorrubicina / irinotecano - O tratamento concomitante com sorafenibe resultou em aumento de 21% na AUC da doxorrubicina. Quando se administrou com irinotecano, cujo metabólito ativo SN-38 é adicionalmente metabolizado pela via UGT1A1, produziu-se aumento de 67 – 120% da AUC do SN-38 e aumento de 26 – 42% da AUC do irinotecano. Não se conhece a relevância clínica desses resultados (veja “Advertências e Precauções”). - docetaxel - A coadministração de sorafenibe (200 mg duas vezes/dia ou 400 mg duas vezes/dia, administrados do 2° ao 19° dias de cada ciclo de 21 dias) e de docetaxel (75 ou 100 mg/m², administrado uma vez a cada 21 dias) com uma pausa de 3 dias em torno da administração de docetaxel resultou em um aumento de 36–80% na AUC de docetaxel e de 16–32% na Cmáx de docetaxel. Recomenda-se cautela ao administrar sorafenibe com docetaxel (veja “Advertências e Precauções”). - Combinação com antibióticos neomicina – A coadministração de neomicina, um agente antimicrobiano não sistêmico, utilizado na erradicação da flora gastrintestinal, interfere na reciclagem entêro-hepática do sorafenibe (veja “Farmacocinética - Metabolismo e Eliminação”) resultando na diminuição da exposição a esse medicamento. Em voluntários sadios, tratados com neomicina por 5 dias, a biodisponibilidade média do sorafenibe diminuiu em 54%. A relevância clínica desses achados é desconhecida. Não foram estudados os efeitos de outros antibióticos, mas provavelmente dependerão da capacidade do antibiótico em diminuir a atividade da glicuronidase. - Combinação com inibidores da bomba de prótons omeprazol – A coadministração de omeprazol não tem impacto na farmacocinética do sorafenibe. Não é necessário ajustar a dose do sorafenibe. - Interações com alimentos - veja “Posologia e Modo de Usar”. 7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO Este medicamento deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 °C à 30 °C). Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Aspecto físico do medicamento: comprimidos revestidos na cor vermelha, redondos, de borda chanfrada, com a gravação "H1" em um lado liso no outro lado. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. O prazo de validade de é 36 meses a partir da data de fabricação. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR Uso oral. Os comprimidos devem ser deglutidos com um pouco de água. A dose diária total recomendada é de 800 mg de sorafenibe administrados em forma de 2 comprimidos de 200 mg, duas vezes ao dia, entre as refeições ou durante refeições com pouca ou moderada quantidade de gordura. BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE RDC 47/2009 Av. Guido Caloi, 1985 – Galpão 01 – Condomínio River Side Jd. São Luis CEP 05802-140 São Paulo – SP Fone: 55 11 5516-3291 Recomenda-se que sorafenibe seja tomado entre as refeições ou durante refeições com pouca ou moderada gordura. Se o paciente for ingerir uma refeição rica em gordura, sorafenibe deve ser tomado pelo menos 1 hora antes ou 2 horas após a refeição. Quando sorafenibe é administrado durante uma refeição com gordura moderada, a biodisponibilidade é similar à registrada em jejum. Com uma refeição rica em gordura, a biodisponibilidade do sorafenibe é reduzida em 29% em comparação com a administração em jejum. Se uma dose de sorafenibe for esquecida, deve-se ingeri-la o quanto antes. Se for perto do horário da próxima dose, não se deve ingerir a dose esquecida. Não se deve ingerir duas doses para compensar a dose esquecida. ➢ Duração do tratamento O tratamento deve continuar até que não haja mais nenhum benefício clínico para o paciente ou até que se manifeste alguma toxicidade inaceitável. ➢ Titulação da dose, ajuste de dose, recomendações especiais de monitoração Redução da dose para carcinoma hepatocelular e carcinoma celular renal avançado No caso de suspeita de reações adversas pode ser necessário interromper temporariamente e/ou reduzir a dose de sorafenibe. Quando for preciso reduzir a dose durante o tratamento de carcinoma hepatocelular (CHC) e de carcinoma celular renal (CCR) avançado, essa redução deve ser para 2 comprimidos de 200 mg uma vez ao dia (veja “Advertências e Precauções”). ➢ Modificações de dose sugeridas em caso de toxicidade cutânea em pacientes com CHC e CCR Grau de toxicidade cutânea Ocorrência Modificação da dose de sorafenibe Grau 1 Qualquer Instituir imediatamente medidas de suporte e continuar o tratamento com sorafenibe. Grau 2 Primeira Instituir imediatamente medidas de suporte e considerar a redução da dose de sorafenibe para 400 mg/dia por 28 dias. • Se a toxicidade retornar aos graus 0-1 após redução da dose, aumentar até a dose plena de sorafenibe após 28 dias. • Se a toxicidade não retornar aos graus 0-1 apesar da redução da dose, suspender o tratamento com sorafenibe por pelo menos 7 dias até que a toxicidade retorne aos graus 0-1. Ao retomar o tratamento depois de uma interrupção, reiniciar com a dose reduzida de 400 mg/dia de sorafenibe por 28 dias. • Se a toxicidade se mantiver nos graus 0-1 com uma BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE RDC 47/2009 Av. Guido Caloi, 1985 – Galpão 01 – Condomínio River Side Jd. São Luis CEP 05802-140 São Paulo – SP Fone: 55 11 5516-3291 dose reduzida, aumentar até a dose plena de sorafenibe após 28 dias. Segunda ou Terceira Como para a primeira ocorrência, porém ao retomar o tratamento com sorafenibe reduzir a dose até 400 mg/dia indefinidamente. Quarta A decisão de descontinuar o tratamento com sorafenibe deverá ser baseada no julgamento clínico e na preferência do paciente. Grau 3 Primeira Instituir imediatamente medidas de suporte e interromper o tratamento com sorafenibe por no mínimo 7 dias, até que a toxicidade retorne aos graus 0-1. Ao retomar o tratamento depois de uma interrupção, reiniciar com a dose reduzida de 400 mg/dia de sorafenibe por 28 dias. • Se a toxicidade se mantiver nos graus 0-1 com uma dose reduzida, aumentar até a dose plena de sorafenibe após 28 dias. Segunda Como para a primeira ocorrência, porém ao retomar o tratamento com sorafenibe , reduzir a dose até 400 mg/dia indefinidamente. Terceira A decisão de descontinuar o tratamento com sorafenibe deverá ser baseada no julgamento clínico e na preferência do paciente. ➢ Redução de dose para pacientes com carcinoma de tireoide diferenciado No caso de suspeita de reações adversas pode ser necessário interromper temporariamente e/ou reduzir a dose de sorafenibe. Quando for preciso reduzir a dose durante o tratamento de carcinoma de tireoide diferenciado, a posologia de sorafenibe poderá ser reduzida para 600 mg ao dia em doses divididas (dois comprimidos de 200 mg e um comprimido de 200 mg administrados com intervalo de 12 horas). Se for necessária redução adicional, a posologia de tosilato de sorafenibe pode ser reduzida para um comprimido de 200 mg duas vezes ao dia, seguida de um comprimido de 200 mg uma vez ao dia. Após a melhora das reações adversas não hematológicas, a dose de sorafenibe pode ser aumentada. Tabela 4: Níveis de redução de dose sugeridos para pacientes com carcinoma de tireoide diferenciado Nível de Dose Dose de sorafenibe 0 Dose diária (400 mg duas vezes ao dia, 2 comprimidos duas vezes ao dia) BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE RDC 47/2009 Av. Guido Caloi, 1985 – Galpão 01 – Condomínio River Side Jd. São Luis CEP 05802-140 São Paulo – SP Fone: 55 11 5516-3291 800mg -1 Dose diária 600mg (400 mg e 200 mg com intervalo de 12 horas, 2 comprimidos e 1 comprimido com intervalo de 12 horas – qualquer dose pode ser administrada em primeiro lugar) -2 Dose diária 400 mg (200 mg duas vezes ao dia, 1 comprimido duas vezes ao dia) -3 Dose diária 200 mg (200 mg uma vez ao dia, 1 comprimido uma vez ao dia) Tabela 5: Modificações de dose sugeridas em caso de toxicidade cutânea em pacientes com carcinoma de tireoide diferenciado Grau Ocorrência Modificação da dose de sorafenibe* Grau 1 Qualquer Instituir imediatamente medidas de suporte e continuar o tratamento com sorafenibe. Grau 2 Primeira Instituir imediatamente medidas de suporte e considerar redução da dose diária de sorafenibe para 600 mg (400 mg e 200 mg com intervalo de 12 horas). Se não houver melhora em 7 dias, ver abaixo. Sem melhora em 7 dias ou segunda ocorrência Interromper sorafenibe até que retorne aos graus 0-1. Quando reiniciar sorafenibe, diminuir a dose em um nível. Terceira Interromper sorafenibe até que retorne aos graus 0-1. Quando reiniciar sorafenibe, diminuir a dose em dois níveis. Quarta Descontinuar sorafenibe permanentemente. Grau 3 Primeira Interromper sorafemibe até que retorne aos graus 0-1. Quando reiniciar sorafenibe, diminuir a dose em um nível. Segunda Interromper sorafenibe até retorne aos graus 0-1. Quando reiniciar sorafenibe, diminuir a dose em dois níveis. Terceira Descontinuar sorafenibe permanentemente. Para pacientes que requeiram redução da dose por toxicidade cutânea de graus 2 ou 3, a dose reduzida de sorafenibe deverá ser mantida durante pelo menos 28 dias após o retorno da toxicidade cutânea para os graus 0-1. ➢ Informações adicionais para populações especiais Pacientes geriátricos BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE RDC 47/2009 Av. Guido Caloi, 1985 – Galpão 01 – Condomínio River Side Jd. São Luis CEP 05802-140 São Paulo – SP Fone: 55 11 5516-3291 - Idosos (acima de 65 anos), gênero e peso corporal - Nenhum ajuste de dose é necessário com base na idade (acima de 65 anos), no gênero ou no peso corporal do paciente. Uso em crianças - A segurança e a eficácia de sorafenibe não foram estabelecidas em pacientes pediátricos. Pacientes com insuficiência hepática - Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática Child-Pugh A ou B. Não se estudou sorafenibe em pacientes com insuficiência hepática Child-Pugh C (veja “Farmacocinética - Farmacocinética em Populações Especiais – Insuficiência Hepática”). Pacientes com insuficiência renal - Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave que não requeira diálise. O sorafenibe não foi estudado em pacientes que estão sendo submetidos à diálise (veja “Farmacocinética - Farmacocinética em populações especiais – Insuficiência renal”). Recomenda-se monitorar o equilíbrio hidroeletrolítico nos pacientes com risco de disfunção renal. “Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.” 9. REAÇÕES ADVERSAS As reações adversas mais comuns foram diarreia, fadiga, alopecia, infecção, reação cutânea mão-pé (corresponde à síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar no MedDRA) e rash. Os dados descritos nesta seção refletem a exposição ao sorafenibe de 955 pacientes com carcinoma hepatocelular (n=297), carcinoma celular renal avançado (n=451) ou carcinoma de tireoide (n=207) que participaram de estudos controlados com placebo. Os eventos adversos mais comuns, que foram considerados relacionados ao sorafenibe nos pacientes com CCR, CHC ou carcinoma de tireoide são fadiga, perda de peso, reação cutânea mão-pé, alopecia, diarreia, anorexia, náusea, dor abdominal, hipertensão, infecção e hemorragia. As taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos não podem ser comparadas diretamente de um medicamento a outro e podem não refletir as taxas observadas na prática, por serem os estudos clínicos conduzidos sob uma ampla variedade de condições. Reações adversas no carcinoma hepatocelular (CHC), estudo 100554 A tabela 6 mostra a porcentagem de pacientes com CHC que apresentaram eventos adversos, relatados em pelo menos 10% dos pacientes e a uma taxa maior no grupo de sorafenibe do que no grupo placebo no estudo 100554. Eventos adversos classificados como Grau 3 CTCAE (“Common Terminology Criteria for Adverse Events”), foram relatados em 39% dos pacientes que receberam sorafenibe, comparados a 24% dos pacientes que receberam placebo. Eventos adversos de Grau 4 (CTCAE) foram relatados em 6% dos pacientes que receberam sorafenibe, comparados a 8% dos pacientes que receberam placebo. Tabela 6 - Eventos adversos relatados em pelo menos 10% dos pacientes e a uma taxa superior no grupo de tosilato de sorafenibe em relação ao grupo placebo – Estudo 100554 (CHC) BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE RDC 47/2009 Av. Guido Caloi, 1985 – Galpão 01 – Condomínio River Side Jd. São Luis CEP 05802-140 São Paulo – SP Fone: 55 11 5516-3291 No estudo 100554 (CHC), a taxa de ascite foi similar em ambos os grupos, sorafenibe e placebo. Foi relatada hipertensão em 9% dos pacientes que receberam sorafenibe e 4% daqueles que receberam placebo. Hipertensão de Grau 3 CTCAE foi relatada em 4% dos pacientes que receberam sorafenibe e 1% dos pacientes que receberam placebo. Não foram relatados eventos grau 4 CTCAE em nenhum paciente de ambos os grupos. Hemorragias/sangramentos foram relatados em 20% dos pacientes que receberam placebo e 18% daqueles que receberam sorafenibe. As taxas de sangramento Graus 3 e 4 CTCAE foram também mais altas no grupo placebo (Grau 3 CTCAE em 5% no grupo placebo e 3% no grupo que recebeu sorafenibe e Grau 4 CTCAE em 4% no grupo placebo e 2% no grupo que recebeu sorafenibe). Foram relatados sangramentos de varizes esofágicas em 4% dos pacientes que receberam placebo e 2,4% dos que receberam sorafenibe. Foi relatada insuficiência renal em 2,6% dos pacientes que receberam placebo e em 0,3% daqueles que receberam sorafenibe. Reações adversas no estudo 11213 de CCR A Tabela 7 mostra a porcentagem de pacientes com CCR que apresentaram eventos adversos relatados em pelo menos 10% dos pacientes e a uma taxa mais alta no grupo que recebeu sorafenibe do que no grupo que recebeu placebo no estudo 11213. Eventos adversos de Grau 3 CTCAE foram relatados em 31% dos pacientes que receberam sorafenibe comparados com 22% dos pacientes que receberam placebo. Eventos adversos de Grau 4 CTCAE foram relatados em 7% dos pacientes que receberam sorafenibe comparados aos 6% dos pacientes que receberam placebo. BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE RDC 47/2009 Av. Guido Caloi, 1985 – Galpão 01 – Condomínio River Side Jd. São Luis CEP 05802-140 São Paulo – SP Fone: 55 11 5516-3291 Tabela 7: Eventos adversos decorrentes do tratamento relatados em pelo menos 10% de

Bula

Detalhes do Produto

tosilato de sorafenibe
Accord Farmacêutica Ltda.
comprimido revestido
200 mg
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I. IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
tosilato de sorafenibe
Medicamento Genérico – Lei nº. 9.787, de 1999.
APRESENTAÇÕES
Comprimidos de 200 mg: embalagens com 10, 30 ou 60 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
tosilato de sorafenibe ....................................... 274 mg
(equivalente a 200 mg de sorafenibe)
Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, hipromelose, laurilsulfato de sódio, estearato de magnésio,
dióxido de titânio, macrogol e óxido de ferro vermelho.
II. INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. INDICAÇÕES
Tratamento de pacientes com carcinoma celular renal avançado que não responderam à terapia com alfainterferona ou
interleucina-2 ou não eram elegíveis para tal terapia.
Tratamento de pacientes com carcinoma hepatocelular não ressecável.
Tratamento de pacientes com carcinoma de tireoide diferenciado (papilífero, folicular, célula de Hurthle) localmente
avançado ou metastático, progressivo, refratário a iodo radioativo.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
A segurança e eficácia de tosilato de sorafenibe foram estudadas em pacientes com carcinoma hepatocelular (CHC), em
pacientes com carcinoma de células renais (CCR) avançado e em pacientes com carcinoma de tireoide diferenciado (CTD).
Carcinoma hepatocelular
Estudo 3 (estudo 100554) - foi um estudo Fase III internacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado com
placebo, conduzido em 602 pacientes com carcinoma hepatocelular. O objetivo primário do estudo foi a sobrevida global e
o objetivo secundário foi o tempo até a progressão (TTP). As características demográficas e da doença no período basal
foram comparáveis entre os grupos de tosiltao de sorafenibe e placebo com relação a idade, gênero, raça, “performance
status”, etiologia (incluindo hepatite B, hepatite C e doença hepática alcoólica), estadio TNM (estadio I: < 1% vs. < 1%;
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estadio II: 10,4% vs. 8,3%; estadio III: 37,8% vs. 43,6%; estadio IV: 50,8% vs. 46,9%), ausência de invasão vascular
macroscópica e de disseminação extra-hepática do tumor (30,1% vs. 30,0%), e estadio BCLC (estadio B: 18,1% vs. 16,8%;
estadio C: 81,6% vs. 83,2%; estadio D: < 1% vs. 0%). A função hepática de acordo com o índice de Child-Pugh foi
comparável entre os grupos de sorafenibe e placebo (A: 95% vs. 98%; B: 5% vs. 2%). Somente um paciente com disfunção
hepática Child-Pugh C recebeu a medicação do estudo. Tratamentos prévios incluíram procedimentos de ressecção
cirúrgica (19,1% vs. 20,5%), terapias locorregionais (incluindo ablação por radiofrequência, injeção percutânea de etanol e
quimioembolização transarterial; 38,8% vs. 40,6%), radioterapia (4,3% vs. 5,0%) e terapia sistêmica (3,0% vs. 5,0%).
O estudo foi interrompido após uma análise interina planejada de sobrevida global haver ultrapassado o limite de eficácia
pré-especificada. Esta análise mostrou uma vantagem estatisticamente significativa de tosilato de sorafenibe sobre o
placebo para sobrevida global (HR: 0,69, p= 0,00058, veja tabela 1 e figura 1). Esta vantagem foi consistente em quase
todos os subgrupos analisados. Nos fatores de estratificação pré-especificados (“performance status” por ECOG, presença
ou ausência de invasão vascular macroscópica e/ou disseminação extra-hepática do tumor e região) o “hazard ratio” (HR)
consistentemente favoreceu tosilato de sorafenibe sobre o placebo. O tempo até a progressão do tumor (TTP, por revisão
radiológica independente) foi significativamente maior no grupo tosilato de sorafenibe (HR: 0,58, p=0,000007, veja tabela
1).
Tabela 1: Resultados de Eficácia do estudo 3 (estudo 100554) no carcinoma hepatocelular
Parâmetro de
eficácia
tosilato de
sorafenibe
(N=299)
Placebo
(N=303)
Valor – P HR (lC 95%)
Sobrevida
global (SG)
[mediana,
semanas (IC
95%)]
46,3
(40,9; 57,9)
34,4
(29,4; 39,4)
0,00058* 0,69
(0,55; 0,87)
Tempo até a
Progressão
(TTP)
[mediana,
semanas (IC
95%)]**
24,0
(18,0; 30,0)
12,3
(11,7; 17,1)
0,000007 0,58
(0,45; 0,74)
IC = intervalo de confiança, HR = “Hazard Ratio” (tosilato de sorafenibe sobre placebo)
*Estatisticamente significativa porque o valor de p foi inferior a 0,0077, limite de O’Brien Fleming pré-especificado
** Revisão radiológica independente
Figura 1: Curva de Kaplan-Meier de sobrevida global no estudo 3 (estudo 100554, população de “intenção de
tratar”)
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Carcinoma de células renais
A segurança e eficácia de tosilato de sorafenibe no tratamento de carcinoma de células renais avançado (CCR) foram
estudadas nos dois estudos clínicos controlados randomizados a seguir.
Estudo 1 (11213) - foi um estudo Fase III em 903 pacientes, internacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e
controlado com placebo. Os objetivos primários do estudo incluíram a sobrevida global e a sobrevida livre de progressão
(SLP). A taxa de resposta tumoral foi um objetivo secundário.
Os pacientes foram randomizados para receber tosilato de sorafenibe 400 mg duas vezes ao dia (N = 451) ou placebo (N =
452). Ao início do estudo, as características demográficas e dos pacientes foram comparáveis em ambos os grupos de
tratamento. Aproximadamente metade dos pacientes apresentou “performance status” por ECOG (“Eastern Cooperative
Oncology Group”) de 0, e metade dos pacientes estava no grupo prognóstico de baixo risco do MSKCC (“Memorial Sloan
Kettering Cancer Center”).
Numa análise interina de sobrevida, planejada ao início do estudo e baseada em 220 óbitos, houve uma melhora estimada
de 39% da sobrevida global de pacientes que receberam sorafenibe em comparação com o placebo. A estimativa de HR
(“hazard ratio” - risco de morte com sorafenibe comparado com placebo) foi de 0,72 (IC 95%, 0,55 - 0,95; p = 0,018). O
limiar de significância estatística para a análise intermediária foi p < 0,0005). A probabilidade de sobrevida em 1 ano foi
estimada em 64,9% para o sorafenibe e 57,7% para o placebo, resultando em um NNT (número necessário para tratar) de
13,9.
A análise da SLP incluiu 769 pacientes randomizados para receber tosilato de sorafenibe 400 mg duas vezes ao dia (N =
384) ou placebo (N = 385). A SLP foi avaliada por revisão radiológica independente mascarada usando critérios RECIST
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(“Response Evaluation Criteria in Solid Tumors”). A mediana de SLP foi o dobro para pacientes que receberam sorafenibe
(167 dias) em comparação com os pacientes que receberam placebo (84 dias) (HR = 0,44; IC 95%: 0,35 - 0,55; p <
0,000001).
O efeito na SLP também foi explorado em vários subgrupos diferentes de pacientes. Os subgrupos incluíram idade acima
ou abaixo de 65 anos, “performance status” por ECOG de 0 ou 1, categoria 1 do índice prognóstico do MSKCC, terapia
prévia para doença metastática progressiva ou para doença em estadio mais precoce e tempo a partir do diagnóstico menor
ou maior que 1,5 ano. O efeito de sorafenibe sobre a SLP foi consistente nestes subgrupos, inclusive para os pacientes que
não receberam terapia anterior com IL-2 ou interferona (N = 137; 65 pacientes recebendo sorafenibe, 72 recebendo
placebo), para os quais a SLP mediana foi de 172 dias para o sorafenibe, em comparação com 85 dias para o placebo (HR=
0,35; IC 95%: 0,19 - 0,63).
A melhor resposta tumoral global foi determinada por revisão radiológica feita pelo pesquisador de acordo com critérios
RECIST. No grupo de sorafenibe, 1 paciente (0,2%) apresentou resposta completa, 43 pacientes (9,5%) apresentaram
resposta parcial e 333 pacientes (73,8%) apresentaram doença estável. No grupo placebo, nenhum paciente (0%) apresentou
resposta completa, 8 pacientes (1,8%) apresentaram resposta parcial e 239 pacientes (52,9%) apresentaram doença estável.
O tratamento com sorafenibe não resultou em deterioração geral dos sintomas específicos de câncer renal (FKSI-10) ou na
qualidade de vida relacionada à saúde, em comparação com o placebo. Após 18 e 24 semanas de tratamento, mais pacientes
que recebiam sorafenibe reportaram melhora do escore FKSI-10 total (55 e 44%, respectivamente) e do escore de bem-estar
físico (“FACT-G PWB = Functional Assessment of Cancer Therapy – General version – Physical Well Being”) (57 e 47%,
respectivamente) em comparação com o placebo (FKSI-10, 33 e 21%; e FACT-G PWB, 37 e 21%, respectivamente).
O maior tempo de tratamento com sorafenibe verificado no estudo 1 foi de 72 semanas.
Estudo 2 - foi um estudo Fase II, de descontinuação randomizada, que incluiu pacientes com neoplasias malignas
metastáticas, incluindo o carcinoma de células renais. O objetivo primário deste estudo foi a porcentagem de pacientes
randomizados (N = 65), que permaneceram sem progressão após 24 semanas. Os pacientes randomizados para sorafenibe
apresentaram SLP mediana significativamente mais prolongada (163 dias) que os pacientes randomizados para placebo (41
dias; valor de p = 0,0001; HR 0,29). A taxa de SLP foi significativamente mais alta no grupo de sorafenibe (50%) que no
placebo (18%) (p = 0,0077).
O maior tempo de tratamento com sorafenibe verificado no estudo 2 foi de 155 semanas.
Carcinoma de Tireoide Diferenciado1
O estudo 4 (14295) foi um estudo fase III, internacional, multicêntrico, randomizado, duplo cego, controlado com placebo,
em 417 pacientes com carcinoma de tireoide diferenciado (CTD) localmente avançado ou metastático, refratário a iodo
radioativo (RAI).
O desfecho primário do estudo foi a sobrevida livre de progressão (SLP). Os desfechos secundários incluíram a sobrevida
global (SG), a taxa de resposta tumoral e a duração da resposta. Os pacientes que apresentaram progressão foram
autorizados a receber tosilato de sorafenibe em esquema aberto. Não foi permitido tratamento concomitante com iodo
radioativo.
1 Clinical Study Report A57578 Thyroid Jun 2013/ A Double-Blind, Randomized Phase III Study Evaluating the Efficacy and Safety of Sorafenib
Compared to Placebo in Locally Advanced/Metastatic Radioactive Iodine (RAI)-Refractory Differentiated Thyroid Cancer (DTC/ 14295.
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O estudo de fase III (14295) recrutou pacientes com CTD histologicamente comprovado, localmente avançado ou
metastático, refratário ao tratamento com iodo radioativo que tinham progredido de acordo com RECIST nos 14 meses
anteriores ao recrutamento. CTD refratário a iodo radioativo foi definido como presença de uma lesão não captante de iodo
em um scan com iodo radioativo, ou utilização de doses radioativas ≥ 600 mCi de iodo radioativo, ou progressão após
tratamento com iodo radioativo dentro de 16 meses após o início do recrutamento ou após dois tratamentos com iodo
radioativo separados por intervalos de 16 meses.
As características demográficas e dos pacientes no período basal foram bem balanceadas entre os dois grupos de
tratamento. Oitenta e seis por cento (86%) dos pacientes apresentavam metástases nos pulmões, 51% nos linfonodos e 27%
nos ossos. Quase todos os pacientes haviam sido submetidos à tireoidectomia (99,5%) e haviam recebido radioatividade
cumulativa mediana de aproximadamente 400 mCi. A maioria dos pacientes tinha carcinoma papilífero (56,8%), seguido
por carcinoma folicular (25,4%) e carcinoma pouco diferenciado (9,6%). Os pacientes incluídos no estudo apresentaram
“performance status” ECOG 0,1,2 sendo que aproximadamente 60% dos pacientes apresentaram “performance status”
ECOG 0.
O conjunto completo para análise incluiu 207 pacientes randomizados para tosilato de sorafenibe 400 mg duas vezes ao dia
e 210 pacientes randomizados para placebo. A SLP foi avaliada por revisão radiológica independente, cega, com base nos
critérios RECIST.
A mediana do tempo de SLP foi de 329 dias (10,8 meses) no grupo tosilato de sorafenibe comparada a 175 dias (5,8 meses)
no grupo placebo. O risco relativo para a SLP (progressão da doença ou morte) foi reduzido em aproximadamente 41% nos
pacientes que receberam sorafenibe em comparação com os indivíduos que receberam placebo (relação de risco [“Hazard
Ratio” (HR)] = 0,587, Intervalo de confiança (IC) 95%: 0,454; 0,758; p unilateral <0,0001). (Tabela 2, Figura 2)
Não houve diferença estatística significamente na sobrevida global entre os grupos de tratamento (a HR foi 0,884, IC 95%:
0,633; 1,236, valor p unilateral de 0,236, Tabela 2) na análise da sobrevida global realizada 9 meses após a data de corte da
análise final de SLP. A SG mediana não foi alcançada no braço sorafenibe e foi de 36,5 meses no braço placebo. Cento e
cinquenta e sete (75%) pacientes randomizados para placebo e 61 (30%) randomizados para tosilato de sorafenibe
receberam tosilato de sorafenibe em esquema aberto. A duração mediana da terapia no período duplo cego foi de 46
semanas (faixa 0,3 – 135) para pacientes recebendo sorafenibe e 28 semanas (faixa 1,7 – 132) para pacientes recebendo
placebo. Não foi observada resposta completa (RC) de acordo com RECIST. A taxa de resposta global (RC + resposta
parcial (RP)), por avaliação radiológica independente, foi mais alta no grupo de tosilato de sorafenibe (24 pacientes, 12,2%)
do que no grupo placebo (um paciente, 0,5%), p unilateral <0,0001. A duração mediana da resposta foi de 309 dias (IC
95%: 226, 505 dias) entre os pacientes que receberam tosilato de sorafenibe e apresentaram RP.
Uma análise de subgrupo “post-hoc” sobre o tamanho máximo do tumor mostrou um efeito do tratamento para sobrevida
livre de progressão favorecendo o sorafenibe com relação ao placebo para pacientes com tamanho máximo de tumor de 1,5
cm ou maior (HR 0,54; IC 95%: 0,41 – 0,71), enquanto um efeito numericamente menor foi relatado em pacientes com
tamanho máximo de tumor menor que 1,5 cm (HR 0,87; IC 95%: 0,40 – 1,89).
Uma análise de subgrupo “post-hoc” sobre os sintomas iniciais (“baseline”) do carcinoma de tireoide mostrou um efeito do
tratamento para sobrevida livre de progressão favorecendo o sorafenibe com relação ao placebo para pacientes sintomáticos
e assintomáticos. O HR da sobrevida livre de progressão foi de 0,39 (IC 95%: 0,21 – 0,72) para pacientes com sintomas
iniciais (“baseline”) e de 0,60 (IC 95%: 0,45 – 0,81) para pacientes sem sintomas iniciais (“baseline”).
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Tabela 2: Resultados de eficácia do estudo 4 em carcinoma de tireoide diferenciado
Parâmetro de
eficácia
tosilato de
sorafenibe
(N=207)
Placebo
(N=210)
Valor – P HR (lC 95%)
Sobrevida livre
de progressão
(SLP)
[mediana, dias
(IC 95%)]*
329
(278; 393)
175
(160; 238)
<0,0001 0,587
(0,454, 0,758)
Sobrevida
global (SG)
[mediana, dias
(IC 95%)]
NA NA 0,236 0,884
(0,633; 1,236)
NA = Não alcançado IC = Intervalo de confiança, HR = “Hazard Ratio” (tosilato de sorafenibe sobre placebo)
*Revisão radiológica independente
Figura 2: Curva de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão (SLP) em carcinoma de tireoide no estudo 4
(Conjunto completo para análise)
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3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
➢ Farmacodinâmica
O sorafenibe é um inibidor de proteínas quinases.
Mecanismo de ação - O sorafenibe é um inibidor de múltiplas quinases, que reduz a proliferação celular tumoral in vitro.
O sorafenibe demonstrou inibir múltiplas quinases intracelulares (c-CRAF, BRAF e BRAF mutante) e da superfície celular
(KIT, FLT-3, RET, RET/PTC, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 e PDGFR-beta). Acredita-se que várias dessas quinases
estejam envolvidas na sinalização nas células tumorais, na angiogênese e na apoptose. O sorafenibe inibiu o crescimento
tumoral de carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renais e carcinoma de tireoide diferenciado humanos e de
diversos outros xenoenxertos tumorais humanos em camundongos imunocomprometidos. Foram observados redução da
angiogênese tumoral em modelos humanos de carcinomas hepatocelular e celular renal no tratamento com sorafenibe, e
aumento da apoptose tumoral em modelos de carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renais e carcinoma de tireoide
diferenciado. Adicionalmente foi observada redução de sinalização na célula tumoral em modelos humanos de carcinoma
hepatocelular e de carcinoma de tiroide diferenciado.
Prolongamento do intervalo QT - Em um estudo de farmacologia clínica, medidas de QT/QTc foram registradas em 31
pacientes no estado basal (pré-tratamento) e pós-tratamento. Após um ciclo de tratamento de 28 dias, no tempo de
concentração máxima de sorafenibe, o QTcB foi prolongado em 4 ± 19 mseg e o QTcF em 9 ± 18 mseg, comparado ao
tratamento placebo no estado basal. Nenhum paciente mostrou um QTcB ou QTcF > 500 mseg durante o monitoramento
por ECG no pós-tratamento (veja “Advertências e Precauções”).
➢ Farmacocinética
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Absorção e distribuição
Após administração dos comprimidos de sorafenibe, a biodisponibilidade relativa média é de 38 – 49%, quando comparada
com uma solução oral. Após administração oral, o sorafenibe atinge níveis plasmáticos máximos em aproximadamente 3
horas. Quando é administrado durante uma refeição com teores moderados de gordura, a biodisponibilidade é similar à
registrada em jejum. Com uma refeição rica em gordura, a biodisponibilidade do sorafenibe é reduzida em 29% em
comparação com a administração em jejum.
A ligação do sorafenibe às proteínas plasmáticas humanas in vitro é de 99,5%.
Metabolismo e biotransformação
O sorafenibe é metabolizado principalmente pelo fígado, sofrendo metabolismo oxidativo mediado pelo CYP3A4, assim
como glicuronização mediada pelo UGT1A9. O sorafenibe conjugado pode ser clivado no trato gastrintestinal pela
atividade da glicuronidase bacteriana, o que permite a reabsorção do fármaco não conjugado. A coadministração de
neomicina interfere neste processo, diminuindo a biodisponibilidade média do sorafenibe em 54%.
No estado de equilíbrio o sorafenibe representa 70-85%, aproximadamente, dos analitos circulantes no plasma. Foram
identificados oito metabólitos do sorafenibe, dos quais cinco no plasma. O principal metabólito circulante no plasma, a Nóxido piridina, demonstrou potência in vitro semelhante à do sorafenibe e representa aproximadamente 9-16% dos analitos
circulantes no estado de equilíbrio.
Eliminação/Excreção
Após administração oral de uma dose de 100 mg de uma formulação de solução de sorafenibe, 96% da dose foi recuperada
em 14 dias: 77% excretada nas fezes e 19% excretada na urina, como metabólitos glicuronidados. Foram encontrados 51%
da dose como sorafenibe intacto nas fezes, porém não na urina.
A meia-vida de eliminação do sorafenibe é de cerca de 25 – 48 horas.
Linearidade/Não-linearidade
Com doses superiores a 400 mg administradas duas vezes ao dia por via oral, as Cmáx e AUC médias aumentam abaixo da
proporcionalidade esperada.
Farmacocinética no estado de equilíbrio
A administração de doses múltiplas de sorafenibe por 7 dias resultou em acúmulo 2,5 a 7 vezes superior comparada à
administração de dose única.
As concentrações plasmáticas do sorafenibe no estado de equilíbrio são alcançadas em 7 dias, com uma relação vale/pico
das concentrações médias inferior a 2.
A farmacocinética de sorafenibe no estado de equilíbrio na posologia de 400 mg duas vezes ao dia foi avaliada em
pacientes com carcinoma de tireoide, CCR e CHC. A exposição média mais alta foi observada em pacientes com carcinoma
de tireoide, embora a variabilidade na exposição tenha sido alta para todos os tipos de tumores. A relevância clínica do
aumento da AUC em pacientes com carcinoma de tireoide é desconhecida.
Tabela 3: AUC(0-12)ss plasmática de sorafenibe no estado de equilíbrio de pacientes com carcinoma de tireoide
diferenciado, CCR e CHC (média geométrica (%CV) [intervalo])
Câncer de tireoide
agrupado
CCR agrupado CHC agrupado
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AUC(0-12)ss (mg*h/L) 74,99 (45%) [29,03 –
186,2]
N = 114
39,36 (45%) [10,69 –
103,9]
N = 136
44,98 (52%)
[9,94 – 242,0]
N = 194
➢Informações adicionais para populações especiais
Estudos sobre inibição enzimática
Os estudos realizados em microssomos hepáticos humanos demonstraram que sorafenibe é um inibidor competitivo de
CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4. A administração clínica concomitante de midazolam, dextrometorfano e omeprazol, que
são substratos dos citocromos CYP3A4, CYP2D6 e CYP2C19, respectivamente, após 4 semanas de administração do
sorafenibe, não alterou a exposição a esses agentes, indicando que o sorafenibe não é indutor nem inibidor destas
isoenzimas do citocromo P450.
Dados in vitro mostram que o sorafenibe inibe a glicuronização por meio das vias UGT1A1 (Ki=1μM) e UGT1A9
(Ki=2μM). A administração clínica concomitante de sorafenibe com irinotecano, cujo metabólito ativo SN-38 segue sendo
metabolizado pela via UGT1A1, resultou em um aumento de 67 – 120% na AUC do SN-38. A exposição sistêmica a
substratos de UGT1A1 e UGT1A9 pode aumentar quando coadministrados com o sorafenibe.
O sorafenibe inibe CYP2B6 e CYP2C8 in vitro, com valores de Ki de 6 μM e 1 - 2 μM, respectivamente. A administração
clínica concomitante de sorafenibe com paclitaxel resultou em um aumento, ao invés de diminuição, na exposição ao
paclitaxel 6-OH, metabólito ativo do paclitaxel que é formado pelo CYP2C8. Esses dados sugerem que sorafenibe pode não
ser um inibidor in vivo do CYP2C8.
A administração concomitante de sorafenibe e ciclofosfamida resultou em uma pequena diminuição na exposição à
ciclofosfamida, mas não diminuiu a exposição sistêmica à 4-OH ciclofosfamida, metabólito ativo da ciclofosfamida
formado principalmente pelo CYP2B6. Esses dados sugerem que o sorafenibe pode não ser um inibidor in vivo do
CYP2B6.
Os estudos realizados com microssomos hepáticos humanos demonstraram que sorafenibe é um inibidor competitivo de
CYP2C9, com um valor de Ki = 7 – 8 μM. O possível efeito de sorafenibe sobre um substrato CYP2C9 foi avaliado em
pacientes que receberam sorafenibe ou placebo em combinação com varfarina. Nos pacientes que receberam sorafenibe, as
alterações médias de PT-RNI a partir dos valores basais não foram superiores àquelas dos pacientes que receberam placebo,
sugerindo que sorafenibe pode não ser um inibidor de CYP2C9 in vivo.
Efeitos dos inibidores do CYP3A4
O cetoconazol (400 mg), um potente inibidor do CYP3A4, administrado uma vez ao dia durante 7 dias a voluntários sadios
do sexo masculino, não alterou a AUC média de uma dose única de 50 mg de sorafenibe. Portanto, interações
farmacocinéticas clínicas do sorafenibe com inibidores do CYP3A4 são improváveis.
Efeitos nos indutores do CYP
As atividades dos CYP1A2 e CYP3A4 não foram alteradas após tratamento de cultura de hepatócitos humanos com
sorafenibe, indicando que é improvável que o sorafenibe seja um indutor do CYP1A2 e CYP3A4.
A administração clínica concomitante contínua de sorafenibe e rifampicina resultou em uma redução média de 37% da
AUC do sorafenibe. Outros indutores da atividade do CYP3A4 (p. ex., Hypericum perforatum, também conhecida como
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Erva de São João, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e dexametasona) também podem aumentar o metabolismo do
sorafenibe e, portanto, diminuir a sua concentração.
Combinação com outros agentes antineoplásicos
Em estudos clínicos, administrou-se sorafenibe em combinação com uma série de outros agentes antineoplásicos, em seus
regimes de dose comumente utilizados, incluindo gencitabina, cisplatina, oxaliplatina, paclitaxel, carboplatina,
capecitabina, doxorrubicina, docetaxel, irinotecano e ciclofosfamida. O sorafenibe não teve efeito clinicamente relevante na
farmacocinética da gencitabina, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina ou ciclofosfamida.
paclitaxel / carboplatina – A administração de paclitaxel (225 mg/m2
) e carboplatina (AUC = 6) com sorafenibe (≤ 400
mg duas vezes ao dia), administrados com uma pausa de 3 dias na administração de sorafenibe em torno da administração
de paclitaxel / carboplatina, não resultou em efeito significante na farmacocinética do paclitaxel.
A coadministração de paclitaxel (225 mg/m2
, uma vez a cada 3 semanas) e carboplatina (AUC = 6) com sorafenibe (400 mg
duas vezes ao dia, sem pausa na administração de sorafenibe) resultou em um aumento de 47% da exposição ao sorafenibe,
29% da exposição ao paclitaxel e 50% da exposição ao 6-OH paclitaxel. A farmacocinética da carboplatina não foi afetada.
Esses dados indicam que não é necessário ajuste de dose quando paclitaxel e carboplatina são coadministrados com
sorafenibe com pausa de 3 dias na administração de sorafenibe. A relevância clínica do aumento da exposição ao sorafenibe
e ao paclitaxel, após a coadministração sem pausa na administração de sorafenibe é desconhecida.
capecitabina - A coadministração de capecitabina (750 – 1.050 mg/m2
, duas vezes ao dia, dias 1 – 14 a cada 21 dias) e
sorafenibe (200 ou 400 mg duas vezes ao dia, administração contínua ininterrupta) não resultou em alteração significativa
da exposição ao sorafenibe, mas em um aumento de 15 – 50% da exposição à capecitabina e em um aumento de 0 – 52% da
exposição à 5-FU. A relevância clínica deste aumento leve a moderado na exposição à capecitabina e ao 5-FU quando
coadministrados com sorafenibe é desconhecida.
doxorrubicina / irinotecano - O tratamento concomitante com sorafenibe resultou em aumento de 21% na AUC da
doxorrubicina. Quando se administrou com irinotecano, cujo metabólito ativo SN-38 segue sendo metabolizado pela via
UGT1A1, produziu-se aumento de 67 – 120% da AUC do SN-38 e aumento de 26 – 42% da AUC do irinotecano. Não se
conhece a relevância clínica desses resultados (veja “Advertências e Precauções”).
docetaxel - A coadministração de sorafenibe (200 mg duas vezes/dia ou 400 mg duas vezes/dia, administrados do 2° ao 19°
dias de cada ciclo de 21 dias) e docetaxel (75 ou 100 mg/m², administrado uma vez a cada 21 dias) com uma pausa de 3
dias em torno da administração de docetaxel resultou em um aumento de 36–80% na AUC de docetaxel e de 16–32% na
Cmáx de docetaxel. Recomenda-se cautela ao administrar sorafenibe com docetaxel (veja “Advertências e Precauções”).
Combinação com antibióticos
neomicina – A coadministração de neomicina, um agente antimicrobiano não sistêmico, utilizado na erradicação da flora
gastrintestinal, interfere com a reciclagem entêro-hepática do sorafenibe (veja “Características Farmacológicas -
Metabolismo e Eliminação”) resultando na diminuição da exposição a esse fármaco. Em voluntários sadios, tratados com
neomicina por 5 dias, a biodisponibilidade média do sorafenibe diminuiu em 54%. A relevância clínica desses achados é
desconhecida. Efeitos de outros antibióticos não foram estudados, mas provavelmente dependerão da capacidade do
antibiótico em diminuir a atividade da glicuronidase.
Combinação com inibidores da bomba de prótons
omeprazol – A coadministração de omeprazol não tem impacto na farmacocinética do sorafenibe. Não é necessário ajustar
a dose do sorafenibe.
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Pacientes pediátricos - Não se dispõem de dados farmacocinéticos em pacientes pediátricos.
Pacientes geriátricos - A análise dos dados demográficos sugere que não é necessário efetuar ajustes de dose por idade.
Pacientes com insuficiência hepática - O sorafenibe é depurado principalmente pelo fígado.
Em pacientes com carcinoma hepatocelular com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A) ou moderada (Child-Pugh B),
os valores de exposição ficaram dentro do intervalo observado em pacientes sem insuficiência hepática. A farmacocinética
do sorafenibe em pacientes sem carcinoma hepatocelular, mas que apresentavam insuficiência hepática leve (Child-Pugh A)
ou moderada (Child-Pugh B), foi similar à farmacocinética de voluntários sadios. A farmacocinética de sorafenibe não foi
estudada em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) (veja “Advertências e Precauções” e “Posologia e
Modo de Usar” – Populações Especiais).
Pacientes com insuficiência renal – Em um estudo clínico farmacológico, a farmacocinética do sorafenibe foi avaliada
após administração de uma dose única de 400 mg a indivíduos com função renal normal e a indivíduos com insuficiência
renal leve (ClCr 50 – 80 mL/min), moderada (ClCr 30 a < 50 mL/min) ou insuficiência renal grave (ClCr < 30 mL/min)
sem necessidade de diálise. Não foi observada nenhuma relação entre a exposição ao sorafenibe e a função renal. Não é
necessário efetuar ajustes de dose na insuficiência renal leve, moderada ou grave que não requer diálise (veja “Posologia e
Modo de Usar”).
Gênero - A análise dos dados demográficos sugere que não é necessário efetuar ajustes de dose por gênero.
➢ Dados de segurança pré-clínicos
O perfil de segurança pré-clínico de sorafenibe foi avaliado em camundongos, ratos, cães e coelhos.
Toxicidade sistêmica
Estudos de toxicidade com doses repetidas revelaram alterações leves a moderadas (degenerações e regenerações) em
vários órgãos.
Após administração repetida a cães jovens e em crescimento, foram observados efeitos nos ossos e dentes. As alterações
consistiram de espessamento irregular das epífises femurais, com uma dose diária de sorafenibe de 600 mg/m2 de superfície
corporal (equivalente a 1,2 vezes a dose terapêutica recomendada de 500 mg/m2 de superfície corporal); hipocelularidade
da medula óssea próxima das epífises alteradas, com a dose de 200 mg/m2
/dia; e alterações da composição da dentina, com
600 mg/m2/dia. Não foram induzidos efeitos semelhantes em cães adultos.
Efeitos genotóxicos positivos foram obtidos para o sorafenibe em um ensaio in vitro de clastogenicidade (aberrações
cromossômicas) em células de mamíferos (ovário de hamster chinês) na presença de ativação metabólica. Uma substância
intermediária no processo de fabricação, que também está presente no fármaco final (< 0,15%), foi positiva para
mutagênese em um ensaio bacteriano in vitro (teste de Ames). O sorafenibe não foi genotóxico no teste de Ames (o
material continha 0,34% da substância intermediária) e em um ensaio in vivo com micronúcleos de camundongo.
Toxicidade reprodutiva
O sorafenibe mostrou-se embriotóxico e teratogênico quando administrado a ratos e coelhos. Os efeitos observados
incluíram reduções nos pesos corporais materno e fetal, aumento do número de reabsorções fetais e aumento do número de
malformações externas e viscerais. Os desfechos adversos para o feto foram observados com uma dose oral de 6 mg/m2
/dia
em ratos e 36 mg/m2
/dia em coelhos (veja “Advertências e Precauções”).
Genotoxicidade e carcinogenicidade
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com sorafenibe.
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Não foram realizados estudos específicos com sorafenibe em animais para avaliar o efeito na fertilidade. Entretanto, podese esperar um efeito adverso sobre a fertilidade masculina e feminina, pois os estudos com doses repetidas em animais
mostraram alterações nos órgãos reprodutores de machos e fêmeas.
4. CONTRAINDICAÇÕES
O tosilato de sorafenibe é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade grave conhecida ao sorafenibe ou a qualquer
um dos excipientes.
Atenção: esse medicamento é revestido com Opadry 03F540266 Pink que contém em sua formulação o corante óxido de
ferro vermelho que pode, eventualmente, causar reações alérgicas.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
- Reações dermatológicas - As reações adversas mais comuns com sorafenibe são reação palmo-plantar (eritrodisestesia
palmo-plantar) e o rash cutâneo. Essas reações são geralmente de grau 1 e 2 de acordo com a CTC (“Common Toxicity
Criteria”) do NCI (“National Cancer Institute”) e, em geral, surgem durante as primeiras 6 semanas de tratamento com
sorafenibe. O controle das reações dermatológicas pode incluir tratamento tópico para alívio sintomático, interrupção
temporária do tratamento e/ou modificação da dose de sorafenibe ou, em casos graves ou persistentes, interrupção
permanente do tratamento (veja “Reações adversas”).
- Hipertensão - Observou-se aumento da incidência de hipertensão em pacientes que receberam sorafenibe. Em geral, a
hipertensão foi leve a moderada, surgiu no início do tratamento e foi controlável com tratamento anti-hipertensivo padrão.
A pressão arterial deve ser monitorada regularmente e tratada, se necessário, de acordo com as condutas médicas padrão.
Em caso de hipertensão grave, persistente ou de crises hipertensivas apesar do tratamento anti-hipertensivo adequado, devese considerar a descontinuação permanente do sorafenibe (veja “Reações adversas”).
- Hemorragia - Pode ocorrer aumento do risco de hemorragias após administração de sorafenibe. A incidência de eventos
hemorrágicos graves é incomum. Se um evento hemorrágico precisar de intervenção médica, recomenda-se considerar a
descontinuação permanente de sorafenibe (veja “Reações adversas”). Devido ao risco potencial de sangramento, infiltração
da traqueia, dos brônquios, e do esôfago deve ser tratada com terapia localizada antes da administração de sorafenibe em
pacientes com carcinoma de tireoide diferenciado.
- varfarina - Há relatos incomuns de eventos hemorrágicos ou de elevações da relação normalizada internacional – RNI
(“INR – International Normalized Ratio”) em alguns pacientes em uso de varfarina durante o tratamento com sorafenibe.
Deve-se monitorar regularmente as alterações do tempo de protrombina, a RNI e os eventos hemorrágicos clínicos em
pacientes que tomam varfarina concomitantemente com sorafenibe (veja “Reações adversas”).
- Complicações na cicatrização de feridas - Não foram realizados estudos formais sobre o efeito de sorafenibe na
cicatrização de feridas. Em pacientes submetidos a intervenções cirúrgicas de grande porte, recomenda-se interrupção
temporária do tratamento com sorafenibe como medida de precaução. A experiência clínica em relação ao intervalo de
tempo para reiniciar o tratamento após intervenção cirúrgica de grande porte é limitada. Portanto, a decisão de reiniciar o
tratamento com sorafenibe nessa situação deve basear-se no julgamento clínico da cicatrização adequada da ferida.
- Isquemia cardíaca e/ou infarto - A incidência de isquemia cardíaca ou infarto de miocárdio, surgidos durante o tratamento
no estudo 11213, foi maior no grupo que recebeu sorafenibe (4,9%) comparado com o grupo placebo (0,4%). A incidência
de isquemia cardíaca ou infarto de miocárdio, surgidos durante o tratamento no estudo 100554 foi de 2,7% no grupo que
recebeu sorafenibe comparado com 1,3% no grupo placebo. Pacientes com doença arterial coronariana instável ou infarto
do miocárdio recente foram excluídos destes estudos. Deve-se considerar a descontinuação temporária ou permanente de
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sorafenibe em pacientes que desenvolverem isquemia cardíaca e/ou infarto (veja “Reações adversas” e “Resultados de
eficácia”).
- Prolongamento do intervalo QT – sorafenibe tem mostrado prolongar o intervalo QT/QTc (veja “Características
Farmacológicas – Farmacodinâmica”) que pode levar a um risco aumentado de arritmias ventriculares. O sorafenibe deve
ser utilizado com cautela em pacientes que têm ou podem desenvolver prolongamento do QTc, assim como pacientes com
síndrome congênita do QT longo, pacientes tratados com altas doses cumulativas de antraciclina, pacientes tomando certos
medicamentos antiarrítmicos ou outros medicamentos que levam ao prolongamento do QT e aqueles pacientes com
distúrbios eletrolíticos como hipocalemia, hipocalcemia ou hipomagnesemia. O monitoramento periódico durante o
tratamento com eletrocardiogramas e avaliação dos eletrólitos (magnésio, potássio, cálcio) deve ser considerado quando
sorafenibe for utilizado nestes pacientes.
- Perfuração gastrintestinal – Perfuração gastrintestinal é incomum e foi notificada em menos de 1% dos pacientes em uso
de sorafenibe. Em alguns casos não estava relacionada a um tumor intra-abdominal evidente. O tratamento com sorafenibe
deverá ser descontinuado (veja “Reações Adversas”).
- Insuficiência hepática - Não há dados disponíveis para pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C). O
sorafenibe é eliminado principalmente por via hepática, o que poderá aumentar a exposição nesses pacientes (veja
“Características Farmacológicas – Farmacocinética”).
- Hipocalcemia - ao utilizar sorafenibe em pacientes com carcinoma de tireoide diferenciado, é recomendado
acompanhamento cuidadoso dos níveis de cálcio no sangue. Nos estudos clínicos, hipocalcemia foi mais frequente e mais
grave em pacientes com carcinoma de tireoide diferenciado, especialmente naqueles com histórico de hipoparatireoidismo,
em comparação com os pacientes com carcinoma celular renal ou carcinoma hepatocelular (veja “Reações Adversas”).
Hipocalcemia severa deve ser corrigida para prevenir complicações, como prolongamento do intervalo QT ou “torsades de
pointes” (veja Prolongamento do intervalo QT em “Advertências e Precauções”)
- Supressão de TSH em carcinoma de tireoide diferenciado (CTD)
Nos estudos clínicos de CTD, foram observados aumentos nos níveis de TSH acima de 0,5 mU/L entre os pacientes que
utilizavam sorafenibe. Ao se utilizar sorafenibe em pacientes com carcinoma de tireoide diferenciado, é recomendado
acompanhamento cuidadoso dos níveis de TSH.
- Carcinoma de tireoide diferenciado
Antes de iniciar o tratamento, os médicos são aconselhados a avaliar cuidadosamente o prognóstico individual do paciente
considerando o tamanho máximo da lesão, os sintomas relacionados com a doença e a taxa de progressão. O manejo das
possíveis reações adversas ao medicamento pode exigir interrupção temporária ou redução de dose da terapia com
sorafenibe. No estudo 4, 37% dos indivíduos tiveram interrupção da dose e 35% tiveram redução da dose já no 1º ciclo do
tratamento com sorafenibe. As reduções de doses tiveram apenas sucesso parcial em amenizar as reações adversas.
Portanto, avaliações repetidas de risco-benefício são recomendadas levando em conta a atividade antitumoral e
tolerabilidade.
➢ Interação medicamentosa
- Via UGT1A - Recomenda-se cautela na administração de sorafenibe junto com compostos metabolizados/eliminados
predominantemente pela via UGT1A1 (por exemplo, irinotecano) (veja “Interações Medicamentosas”).
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- docetaxel – O uso concomitante de docetaxel (75 ou 100 mg/m2) e sorafenibe (200 ou 400 mg, duas vezes ao dia),
administrado com uma pausa de 3 dias em torno da administração de docetaxel, resultou em um aumento de 36 – 80% da
AUC de docetaxel. Recomenda-se cautela ao administrar sorafenibe com docetaxel (veja “Interações Medicamentosas”).
- neomicina – A coadministração de neomicina pode causar uma diminuição na biodisponibilidade do sorafenibe (veja
“Interações Medicamentosas”).
➢ Gravidez e lactação
- Gravidez - Não existem estudos adequados e bem controlados realizados com mulheres grávidas que estivessem
utilizando sorafenibe. Os estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva, incluindo malformações. Demonstrouse que sorafenibe e seus metabólitos atravessam a barreira placentária em ratas e presume-se que sorafenibe iniba a
angiogênese no feto.
A gravidez deve ser evitada durante o tratamento com sorafenibe. Mulheres em idade fértil devem tomar conhecimento do
risco potencial para o feto, que inclui malformação grave (teratogenicidade), desenvolvimento insuficiente e morte fetal
(embriotoxicidade).
O sorafenibe não deve ser usado durante a gravidez. O médico somente deve considerar seu uso quando os benefícios
potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto (veja “Características Farmacológicas - Dados de Segurança PréClínicos”).
Categoria D – “Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe
imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.”
- Mulheres em idade fértil / Contracepção - O sorafenibe demonstrou ser teratogênico e embriotóxico em animais. Durante
o tratamento e pelo menos nas 2 semanas após o término do tratamento, deve-se adotar um método contraceptivo adequado
(veja “Características Farmacológicas - Dados de Segurança Pré-Clínicos”).
- Lactação - Não se sabe se sorafenibe é excretado no leite humano. Em animais, sorafenibe e/ou seus metabólitos foram
excretados no leite. Considerando-se que muitos fármacos são excretados no leite humano e que os efeitos de sorafenibe
não foram estudados em crianças, a mulher deve interromper a amamentação durante o tratamento com sorafenibe.
- Fertilidade - Os resultados de estudos em animais indicam que sorafenibe pode prejudicar a fertilidade masculina e
feminina (veja “Dados de Segurança Pré-Clínicos”).
➢ Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Não foram conduzidos estudos sobre o efeito de sorafenibe na capacidade de dirigir veículos ou de operar máquinas. Não
há evidência de que sorafenibe afete a habilidade de dirigir ou de operar máquinas.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
- Indutores do CYP3A4 – A administração concomitante contínua de sorafenibe e rifampicina reduziu a AUC de sorafenibe
em 37%, em média. Outros indutores da atividade do CYP3A4 (por exemplo, Hypericum perforatum, conhecido como
Erva de São João, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e dexametasona) também podem aumentar o metabolismo do
sorafenibe e consequentemente reduzir suas concentrações.
- Inibidores do CYP3A4 - O cetoconazol, um potente inibidor do CYP3A4, administrado uma vez ao dia durante 7 dias a
voluntários sadios do sexo masculino, não alterou a AUC média de uma dose única de 50 mg de sorafenibe. Portanto, as
interações farmacocinéticas clínicas de sorafenibe com os inibidores de CYP3A4 são improváveis.
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- Substratos do CYP2C9 - Avaliou-se o possível efeito de sorafenibe sobre a varfarina (um substrato do CYP2C9) em
pacientes que receberam sorafenibe em comparação com pacientes que receberam placebo. O tratamento concomitante com
sorafenibe e varfarina não resultou em alterações no TP (tempo de protrombina) - RNI médio em comparação com placebo.
Entretanto, é necessário monitorar regularmente a RNI de pacientes que tomam varfarina (veja “Advertências e
Precauções”).
- Substratos seletivos de isoformas CYP – A administração concomitante de midazolam, dextrometorfano e omeprazol,
substratos dos citocromos CYP3A4, CYP2D6 e CYP2C19 respectivamente, após 4 semanas de administração de
sorafenibe, não alterou a exposição a esses agentes, indicando que o sorafenibe não inibe nem induz as isoenzimas do
citocromo P450. Em um estudo clínico separado, a administração concomitante de sorafenibe e paclitaxel resultou em um
aumento, ao invés de diminuição, da exposição ao 6-OH paclitaxel, metabólito ativo do paclitaxel formado pelo CYP2C8.
Esses dados sugerem que o sorafenibe pode não ser um inibidor in vivo do CYP2C8. Em outro estudo clínico, a
administração concomitante de sorafenibe e ciclofosfamida resultou em uma pequena diminuição na exposição à
ciclofosfamida, mas não diminuiu a exposição sistêmica à 4-OH ciclofosfamida, metabólito ativo da ciclofosfamida
formado principalmente pelo CYP2B6. Esses dados sugerem que o sorafenibe pode não ser um inibidor in vivo do
CYP2B6.
- Substratos da proteína transportadora gp-P (glicoproteína-P)
O sorafenibe demonstrou inibir a proteína transportadora glicoproteína-P (gp-P) in vitro. O aumento das concentrações
plasmáticas dos substratos de gp-P, como a digoxina, não pode ser excluído com o tratamento concomitante com
sorafenibe.
- Combinação com outros agentes antineoplásicos
Em estudos clínicos, administrou-se sorafenibe em combinação com uma série de outros agentes antineoplásicos nas suas
posologias habituais, incluindo gencitabina, cisplatina, oxaliplatina, paclitaxel, carboplatina, capecitabina, doxorrubicina,
docetaxel, irinotecano e ciclofosfamida. O sorafenibe não teve efeito clinicamente relevante na farmacocinética da
gencitabina, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina ou ciclofosfamida.
- paclitaxel / carboplatina - A administração de paclitaxel (225 mg/m2) e carboplatina (AUC = 6) com sorafenibe (≤ 400
mg duas vezes ao dia), administrados com uma pausa de 3 dias na administração de sorafenibe para administração de
paclitaxel / carboplatina, não resultou em efeito significativo na farmacocinética do paclitaxel.
A coadministração de paclitaxel (225 mg/m2, uma vez a cada 3 semanas) e carboplatina (AUC = 6) com sorafenibe (400
mg duas vezes ao dia, sem pausa na administração de sorafenibe) resultou em um aumento de 47% da exposição ao
sorafenibe, 29% da exposição ao paclitaxel e 50% da exposição ao 6-OH paclitaxel. A farmacocinética da carboplatina não
foi afetada.
Esses dados indicam que não é necessário ajuste de dose quando paclitaxel e carboplatina são coadministrados com
sorafenibe com pausa de 3 dias na administração de sorafenibe. A relevância clínica do aumento da exposição ao sorafenibe
e paclitaxel, após a coadministração sem pausa de sorafenibe é desconhecida.
- capecitabina - A coadministração de capecitabina (750 – 1.050 mg/m2, duas vezes ao dia, dias 1 – 14 a cada 21 dias) e
sorafenibe (200 ou 400 mg duas vezes ao dia, administração contínua ininterrupta) não resultou em alteração significativa
na exposição ao sorafenibe, mas em um aumento de 15 – 50% na exposição da capecitabina e um aumento de 0 – 52% na
exposição ao 5-FU. A relevância clínica deste aumento leve a moderado na exposição da capecitabina e 5-FU quando
coadministrados com sorafenibe é desconhecida.
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- doxorrubicina / irinotecano - O tratamento concomitante com sorafenibe resultou em aumento de 21% na AUC da
doxorrubicina. Quando se administrou com irinotecano, cujo metabólito ativo SN-38 é adicionalmente metabolizado pela
via UGT1A1, produziu-se aumento de 67 – 120% da AUC do SN-38 e aumento de 26 – 42% da AUC do irinotecano. Não
se conhece a relevância clínica desses resultados (veja “Advertências e Precauções”).
- docetaxel - A coadministração de sorafenibe (200 mg duas vezes/dia ou 400 mg duas vezes/dia, administrados do 2° ao
19° dias de cada ciclo de 21 dias) e de docetaxel (75 ou 100 mg/m², administrado uma vez a cada 21 dias) com uma pausa
de 3 dias em torno da administração de docetaxel resultou em um aumento de 36–80% na AUC de docetaxel e de 16–32%
na Cmáx de docetaxel. Recomenda-se cautela ao administrar sorafenibe com docetaxel (veja “Advertências e Precauções”).
- Combinação com antibióticos
neomicina – A coadministração de neomicina, um agente antimicrobiano não sistêmico, utilizado na erradicação da flora
gastrintestinal, interfere na reciclagem entêro-hepática do sorafenibe (veja “Farmacocinética - Metabolismo e Eliminação”)
resultando na diminuição da exposição a esse medicamento. Em voluntários sadios, tratados com neomicina por 5 dias, a
biodisponibilidade média do sorafenibe diminuiu em 54%. A relevância clínica desses achados é desconhecida. Não foram
estudados os efeitos de outros antibióticos, mas provavelmente dependerão da capacidade do antibiótico em diminuir a
atividade da glicuronidase.
- Combinação com inibidores da bomba de prótons
omeprazol – A coadministração de omeprazol não tem impacto na farmacocinética do sorafenibe. Não é necessário ajustar
a dose do sorafenibe.
- Interações com alimentos - veja “Posologia e Modo de Usar”.
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Este medicamento deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 °C à 30 °C).
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aspecto físico do medicamento: comprimidos revestidos na cor vermelha, redondos, de borda chanfrada, com a gravação
"H1" em um lado liso no outro lado.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
O prazo de validade de é 36 meses a partir da data de fabricação.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Uso oral.
Os comprimidos devem ser deglutidos com um pouco de água.
A dose diária total recomendada é de 800 mg de sorafenibe administrados em forma de 2 comprimidos de 200 mg, duas
vezes ao dia, entre as refeições ou durante refeições com pouca ou moderada quantidade de gordura.
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Recomenda-se que sorafenibe seja tomado entre as refeições ou durante refeições com pouca ou moderada gordura. Se o
paciente for ingerir uma refeição rica em gordura, sorafenibe deve ser tomado pelo menos 1 hora antes ou 2 horas após a
refeição. Quando sorafenibe é administrado durante uma refeição com gordura moderada, a biodisponibilidade é similar à
registrada em jejum. Com uma refeição rica em gordura, a biodisponibilidade do sorafenibe é reduzida em 29% em
comparação com a administração em jejum.
Se uma dose de sorafenibe for esquecida, deve-se ingeri-la o quanto antes. Se for perto do horário da próxima dose, não se
deve ingerir a dose esquecida. Não se deve ingerir duas doses para compensar a dose esquecida.
➢ Duração do tratamento
O tratamento deve continuar até que não haja mais nenhum benefício clínico para o paciente ou até que se manifeste
alguma toxicidade inaceitável.
➢ Titulação da dose, ajuste de dose, recomendações especiais de monitoração
Redução da dose para carcinoma hepatocelular e carcinoma celular renal avançado
No caso de suspeita de reações adversas pode ser necessário interromper temporariamente e/ou reduzir a dose de
sorafenibe.
Quando for preciso reduzir a dose durante o tratamento de carcinoma hepatocelular (CHC) e de carcinoma celular renal
(CCR) avançado, essa redução deve ser para 2 comprimidos de 200 mg uma vez ao dia (veja “Advertências e Precauções”).
➢ Modificações de dose sugeridas em caso de toxicidade cutânea em pacientes com CHC e CCR
Grau de toxicidade
cutânea
Ocorrência Modificação da dose de sorafenibe
Grau 1 Qualquer Instituir imediatamente medidas de suporte e
continuar o tratamento com sorafenibe.
Grau 2 Primeira Instituir imediatamente medidas de suporte e
considerar a redução da dose de sorafenibe para 400
mg/dia por 28 dias.
• Se a toxicidade retornar aos graus 0-1 após redução
da dose, aumentar até a dose plena de sorafenibe após
28 dias.
• Se a toxicidade não retornar aos graus 0-1 apesar da
redução da dose, suspender o tratamento com
sorafenibe por pelo menos 7 dias até que a toxicidade
retorne aos graus 0-1.
Ao retomar o tratamento depois de uma interrupção,
reiniciar com a dose reduzida de 400 mg/dia de
sorafenibe por 28 dias.
• Se a toxicidade se mantiver nos graus 0-1 com uma
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dose reduzida, aumentar até a dose plena de
sorafenibe após 28 dias.
Segunda ou
Terceira
Como para a primeira ocorrência, porém ao retomar o
tratamento com sorafenibe reduzir a dose até 400
mg/dia indefinidamente.
Quarta A decisão de descontinuar o tratamento com
sorafenibe deverá ser baseada no julgamento clínico e
na preferência do paciente.
Grau 3 Primeira Instituir imediatamente medidas de suporte e
interromper o tratamento com sorafenibe por no
mínimo 7 dias, até que a toxicidade retorne aos graus
0-1.
Ao retomar o tratamento depois de uma interrupção,
reiniciar com a dose reduzida de 400 mg/dia de
sorafenibe por 28 dias.
• Se a toxicidade se mantiver nos graus 0-1 com uma
dose reduzida, aumentar até a dose plena de
sorafenibe após 28 dias.
Segunda Como para a primeira ocorrência, porém ao retomar o
tratamento com sorafenibe , reduzir a dose até 400
mg/dia indefinidamente.
Terceira A decisão de descontinuar o tratamento com
sorafenibe deverá ser baseada no julgamento clínico e
na preferência do paciente.
➢ Redução de dose para pacientes com carcinoma de tireoide diferenciado
No caso de suspeita de reações adversas pode ser necessário interromper temporariamente e/ou reduzir a dose de
sorafenibe.
Quando for preciso reduzir a dose durante o tratamento de carcinoma de tireoide diferenciado, a posologia de sorafenibe
poderá ser reduzida para 600 mg ao dia em doses divididas (dois comprimidos de 200 mg e um comprimido de 200 mg
administrados com intervalo de 12 horas).
Se for necessária redução adicional, a posologia de tosilato de sorafenibe pode ser reduzida para um comprimido de 200 mg
duas vezes ao dia, seguida de um comprimido de 200 mg uma vez ao dia. Após a melhora das reações adversas não
hematológicas, a dose de sorafenibe pode ser aumentada.
Tabela 4: Níveis de redução de dose sugeridos para pacientes com carcinoma de tireoide diferenciado
Nível de
Dose
Dose de
sorafenibe
0 Dose diária (400 mg duas vezes ao dia, 2 comprimidos duas vezes ao dia)
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800mg
-1 Dose diária
600mg
(400 mg e 200 mg com intervalo de 12 horas, 2 comprimidos e 1
comprimido com intervalo de 12 horas – qualquer dose pode ser
administrada em primeiro lugar)
-2 Dose diária
400 mg
(200 mg duas vezes ao dia, 1 comprimido duas vezes ao dia)
-3 Dose diária
200 mg
(200 mg uma vez ao dia, 1 comprimido uma vez ao dia)
Tabela 5: Modificações de dose sugeridas em caso de toxicidade cutânea em pacientes com carcinoma de
tireoide diferenciado
Grau Ocorrência Modificação da dose de sorafenibe*
Grau 1 Qualquer Instituir imediatamente medidas de suporte e continuar o tratamento
com sorafenibe.
Grau 2 Primeira Instituir imediatamente medidas de suporte e considerar redução da
dose diária de sorafenibe para 600 mg (400 mg e 200 mg com intervalo
de 12 horas).
Se não houver melhora em 7 dias, ver abaixo.
Sem melhora
em 7 dias ou
segunda
ocorrência
Interromper sorafenibe até que retorne aos graus 0-1. Quando reiniciar
sorafenibe, diminuir a dose em um nível.
Terceira Interromper sorafenibe até que retorne aos graus 0-1. Quando reiniciar
sorafenibe, diminuir a dose em dois níveis.
Quarta Descontinuar sorafenibe permanentemente.
Grau 3 Primeira Interromper sorafemibe até que retorne aos graus 0-1. Quando reiniciar
sorafenibe, diminuir a dose em um nível.
Segunda Interromper sorafenibe até retorne aos graus 0-1. Quando reiniciar
sorafenibe, diminuir a dose em dois níveis.
Terceira Descontinuar sorafenibe permanentemente.
*Para pacientes que requeiram redução da dose por toxicidade cutânea de graus 2 ou 3, a dose reduzida de sorafenibe deverá ser mantida
durante pelo menos 28 dias após o retorno da toxicidade cutânea para os graus 0-1.
➢ Informações adicionais para populações especiais
Pacientes geriátricos
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- Idosos (acima de 65 anos), gênero e peso corporal - Nenhum ajuste de dose é necessário com base na idade (acima de
65 anos), no gênero ou no peso corporal do paciente.
Uso em crianças - A segurança e a eficácia de sorafenibe não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.
Pacientes com insuficiência hepática - Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática
Child-Pugh A ou B. Não se estudou sorafenibe em pacientes com insuficiência hepática Child-Pugh C (veja
“Farmacocinética - Farmacocinética em Populações Especiais – Insuficiência Hepática”).
Pacientes com insuficiência renal - Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve,
moderada ou grave que não requeira diálise. O sorafenibe não foi estudado em pacientes que estão sendo submetidos à
diálise (veja “Farmacocinética - Farmacocinética em populações especiais – Insuficiência renal”).
Recomenda-se monitorar o equilíbrio hidroeletrolítico nos pacientes com risco de disfunção renal.
“Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.”
9. REAÇÕES ADVERSAS
As reações adversas mais comuns foram diarreia, fadiga, alopecia, infecção, reação cutânea mão-pé (corresponde à
síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar no MedDRA) e rash. Os dados descritos nesta seção refletem a exposição ao
sorafenibe de 955 pacientes com carcinoma hepatocelular (n=297), carcinoma celular renal avançado (n=451) ou carcinoma
de tireoide (n=207) que participaram de estudos controlados com placebo.
Os eventos adversos mais comuns, que foram considerados relacionados ao sorafenibe nos pacientes com CCR, CHC ou
carcinoma de tireoide são fadiga, perda de peso, reação cutânea mão-pé, alopecia, diarreia, anorexia, náusea, dor
abdominal, hipertensão, infecção e hemorragia.
As taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos não podem ser comparadas diretamente de um medicamento a
outro e podem não refletir as taxas observadas na prática, por serem os estudos clínicos conduzidos sob uma ampla
variedade de condições.
Reações adversas no carcinoma hepatocelular (CHC), estudo 100554
A tabela 6 mostra a porcentagem de pacientes com CHC que apresentaram eventos adversos, relatados em pelo menos 10%
dos pacientes e a uma taxa maior no grupo de sorafenibe do que no grupo placebo no estudo 100554. Eventos adversos
classificados como Grau 3 CTCAE (“Common Terminology Criteria for Adverse Events”), foram relatados em 39% dos
pacientes que receberam sorafenibe, comparados a 24% dos pacientes que receberam placebo. Eventos adversos de Grau 4
(CTCAE) foram relatados em 6% dos pacientes que receberam sorafenibe, comparados a 8% dos pacientes que receberam
placebo.
Tabela 6 - Eventos adversos relatados em pelo menos 10% dos pacientes e a uma taxa superior no grupo de tosilato
de sorafenibe em relação ao grupo placebo – Estudo 100554 (CHC)
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* No estudo 100554 (CHC), a taxa de ascite foi similar em ambos os grupos, sorafenibe e placebo.
Foi relatada hipertensão em 9% dos pacientes que receberam sorafenibe e 4% daqueles que receberam placebo.
Hipertensão de Grau 3 CTCAE foi relatada em 4% dos pacientes que receberam sorafenibe e 1% dos pacientes que
receberam placebo. Não foram relatados eventos grau 4 CTCAE em nenhum paciente de ambos os grupos.
Hemorragias/sangramentos foram relatados em 20% dos pacientes que receberam placebo e 18% daqueles que
receberam sorafenibe. As taxas de sangramento Graus 3 e 4 CTCAE foram também mais altas no grupo placebo (Grau
3 CTCAE em 5% no grupo placebo e 3% no grupo que recebeu sorafenibe e Grau 4 CTCAE em 4% no grupo placebo
e 2% no grupo que recebeu sorafenibe). Foram relatados sangramentos de varizes esofágicas em 4% dos pacientes que
receberam placebo e 2,4% dos que receberam sorafenibe.
Foi relatada insuficiência renal em 2,6% dos pacientes que receberam placebo e em 0,3% daqueles que receberam
sorafenibe.
Reações adversas no estudo 11213 de CCR
A Tabela 7 mostra a porcentagem de pacientes com CCR que apresentaram eventos adversos relatados em pelo menos
10% dos pacientes e a uma taxa mais alta no grupo que recebeu sorafenibe do que no grupo que recebeu placebo no
estudo 11213. Eventos adversos de Grau 3 CTCAE foram relatados em 31% dos pacientes que receberam sorafenibe
comparados com 22% dos pacientes que receberam placebo. Eventos adversos de Grau 4 CTCAE foram relatados em
7% dos pacientes que receberam sorafenibe comparados aos 6% dos pacientes que receberam placebo.
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Tabela 7: Eventos adversos decorrentes do tratamento relatados em pelo menos 10% de

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Sorafenibe, Tosilato 200mg com 60 comprimidos Accord

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