Aclasta (Ácido Zoledrônico) 5mg/100ml Sandoz
Aclasta (Ácido Zoledrônico) 5mg/100ml Sandoz
Laboratório: SANDOZ
Modelo: Aclasta (Ácido Zoledrônico) 5mg/100ml Sandoz
Disponibilidade: Em estoque
R$ 864,00

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Aclasta (Ácido Zoledrônico) é indicado no tratamento e prevenção da osteoporose induzida por glicocorticoides e na prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril em homens e mulheres na pós-menopausa.


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Princípio Ativo: Ácido Zoledrônico

Apresentação: Embalagem contendo 1 frasco de 100 ml de solução para aplicação intravenosa.

Laboratório: Sandoz

Conservação: Temperatura Ambiente (entre 15°C e 30°C)

Registro M.S: 1004706540016

(Venda somente com prescrição médica. Sem imagem do produto. Determinação da ANVISA RDC 96/2008)

Bula
Detalhes do Produto Aclasta® (ácido zoledrônico)
Bula do Profissional
Sandoz do Brasil Ind. Farm. Ltda.
Solução injetável
5 mg/ 100 mL
Aclasta® (ácido zoledrônico) – VPS01
I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
ACLASTA®
ácido zoledrônico
APRESENTAÇÃO
Aclasta®
5 mg/100 mL - embalagem contendo 1 frasco de 100 mL de solução para aplicação intravenosa.
VIA INTRAVENOSA
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada frasco contém:
ácido zoledrônico (anidro)....................................................... 5 mg
equivalente a 5,330 mg de ácido zoledrônico monoidratado
Excipientes q.s.p...................................................................... 100 mL
(manitol (4,95%), citrato de sódio (0,03%) e água para injetáveis).
Conteúdo eletrolítico (sódio): 3,5 mmol/L. Osmolaridade: 260 – 330 mOsmol/L.
II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. INDICAÇÕES
Aclasta® é indicado para:
 Tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa para reduzir a incidência de fraturas do
quadril, vertebrais e não vertebrais e para aumentar a densidade mineral óssea;
 Prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa;
 Prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril em homens e mulheres na pós-menopausa;
 Tratamento para aumentar a densidade óssea em homens com osteoporose;
 Tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides;
 Tratamento da doença de Paget do osso.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Resultados de estudos clínicos para o tratamento da osteoporose na pós-menopausa
Estudo principal
A eficácia e segurança de Aclasta® foram demonstradas no estudo HORIZON-PFT, um estudo
multinacional, placebo- controlado, duplo-cego, randomizado que incluiu 7.736 mulheres com idades entre
65 e 89 anos com: escore T da DMO (densidade mineral óssea) do colo femoral menor ou igual a -1,5 e pelo
menos duas fraturas vertebrais pré-existentes leves ou uma fratura moderada; ou escore T da DMO do colo
femoral menor ou igual a -2,5 com ou sem evidência de fratura(s) vertebral(is) pré-existente(s). Aclasta® foi
administrado uma vez ao ano por três anos consecutivos, como uma dose única de 5 mg em 100 mL de
solução administrada em pelo menos 15 minutos, totalizando três doses. As duas variáveis primárias de
eficácia foram a incidência de fraturas vertebrais morfométricas em 3 anos, e a incidência de fraturas de
quadril por um período de duração médio de 3 anos. As 7.736 mulheres foram avaliadas para a incidência de
todas as fraturas clínicas e de quadril. Destas mulheres, 5.661 foram avaliadas anualmente para a incidência
de fraturas vertebrais. As mulheres que foram avaliadas para a incidência de fraturas vertebrais não receberam
nenhuma outra terapia para osteoporose concomitante, o que foi permitido em parte das mulheres que
contribuíram para a avaliação de todas as fraturas clínicas e de quadril. A terapia para osteoporose
concomitante permitida incluiu: calcitonina, raloxifeno, tamoxifeno, terapia de reposição hormonal, tibolona;
mas excluiu outros bisfosfonatos. Todas as mulheres receberam de 1.000 a 1.500 mg de cálcio elementar e
suplementos de 400 a 1.200 UI de vitamina D por dia.
Aclasta® (ácido zoledrônico) – VPS01
Estudo de extensão
Este foi um estudo de extensão de 3 anos, multicêntrico, internacional, randomizado, duplo-cego, em
mulheres na pós- menopausa com osteoporose que tinham completado a participação no estudo principal
HORIZON-PFT (2.456 mulheres). As pacientes que receberam ácido zoledrônico no estudo principal foram
randomizadas de forma 1:1 para receber tanto o ácido zoledrônico (Z6) ou placebo (Z3P3) no estudo de
extensão. As pacientes que receberam placebo no estudo principal foram designadas para o ácido zoledrônico
(P3Z3) no estudo de extensão para mascarar a designação do tratamento do estudo principal, permanecendo
em andamento e cego. O objetivo principal deste estudo de extensão foi avaliar a variação percentual da
densidade mineral óssea (DMO) do colo femoral, conforme medido por dupla absorção de raios-x (DXA) do
Ano 6 em relação ao Ano 3 em pacientes do grupo Z6 comparado ao Grupo Z3P3 de pacientes. A incidência
de fraturas vertebrais morfométricas (uma das variáveis de eficácia coprimária do estudo principal) foi
incluída como uma das variáveis de eficácia secundária no estudo de extensão.
Efeito na Fratura Vertebral no tratamento da osteoporose na pós-menopausa
Estudo principal
Aclasta® reduziu significativamente a incidência de uma ou mais novas fraturas vertebrais no período de
três anos; este efeito já observado a partir do primeiro ano de tratamento (vide Tabela 1).
Tabela 1 - Resumo da eficácia de fraturas vertebrais aos 12, 24 e 36 meses
Resultado Aclasta®
(%)
Placebo
(%)
Redução absoluta
na incidência de
fratura
% (IC)
Redução relativa na
incidência de fratura
% (IC)
Pelo menos uma nova
fratura vertebral (0 – 1
ano)
1,5 3,7 2,2 (1,4; 3,1) 60 (43, 72)**
Pelo menos uma nova
fratura vertebral (0 – 2
anos)
2,2 7,7 5,5 (4,3; 6,6) 71 (61, 78)**
Pelo menos uma nova
fratura vertebral (0 – 3
anos)
3,9 12,8 8,9 (7,3; 10,5) 70 (62, 76)**
** p < 0,0001
Aclasta® reduziu significativamente o risco de uma ou mais fraturas vertebrais nova/agravada no primeiro
ano (58%), no segundo ano (68%) e no terceiro ano (67%) (todas p < 0,0001). Aclasta® reduziu
significativamente o risco de pelo menos uma fratura vertebral nova moderada ou grave no primeiro ano
(60%), no segundo ano (71%) e no terceiro ano (70%) (todas p < 0,0001).
As reduções de fraturas vertebrais nos três anos foram consistentes e significativamente maiores que o
placebo independentemente da idade, região geográfica, raça, índice de massa corpórea, número de fraturas
vertebrais no início do tratamento, escore T da DMO do colo femoral ou uso prévio de bisfosfonatos.
Especificamente para pacientes com 75 anos ou mais, os pacientes com Aclasta® tiveram uma redução de
61% no risco de fraturas vertebrais comparado aos pacientes com placebo (p < 0,0001).
Estudo de extensão
Três infusões anuais adicionais de Aclasta®, em comparação ao placebo, reduziu significativamente o risco
de novas fraturas vertebrais morfométricas e novas/agravamentos de fraturas vertebrais morfométricas
(Tabela 2).
Durante 3 anos, novas fraturas vertebrais morfométricas ocorreram em 3,0% das pacientes do grupo Z6 em
comparação com 6,2% das pacientes do grupo Z3P3. Isto corresponde a uma redução estatisticamente
Aclasta® (ácido zoledrônico) – VPS01
significativa de risco absoluto de 3,2% e uma redução de risco relativo de 52% (IC 95%: 10% a 74%, p <
0,05).
Fraturas vertebrais morfométricas novas ou agravamento ocorreram em 3,4% das pacientes do grupo Z6 em
comparação com 7,0% das pacientes do grupo Z3P3. Isto corresponde a uma redução de risco absoluto
estatisticamente significativa de 3,6% e uma redução de risco relativo de 51% (IC 95%: 13% a 63%, p <
0,05).
Tabela 2 - Comparação entre o tratamento da proporção de pacientes com fratura vertebral
morfométrica no Ano 6 em relação ao Ano 3
Desfecho Tratamento n/N (%) Risco relativo
(IC 95%)
Taxa de
probabilidade
(IC95%)
Novas fraturas vertebrais
morfométricas
Z6
Z3P3
14/469 (3,0)
30/486 (6,2)
0,48 (0,26; 0,90)
-
0,51 (0,26; 0,95)*
-
Novas/agravamentos de
fraturas vertebrais
morfométricas
Z6
Z3P3
16/469 (3,4)
34/486 (7,0)
0,49 (0,27; 0,87)
-
0,52 (0,27; 0,94)*
-
* p < 0,05
Efeito na Fratura de Quadril no tratamento da osteoporose na pós-menopausa
Aclasta® demonstrou uma redução de 40% no risco de fraturas de quadril em 3 anos. A incidência de fratura
de quadril foi de 1,45% para os pacientes tratados com Aclasta® comparado a 2,50% para os pacientes
tratados com placebo. O efeito ao longo do tempo está representado na Figura 1.
Figura 1 - Incidência cumulativa de fratura de quadril em 3 anos
Aclasta® (ácido zoledrônico) – VPS01
Em mulheres que não fizeram terapia concomitante para osteoporose, Aclasta® demonstrou uma redução de
40% (p = 0,0089) no risco de fraturas de quadril durante este período. Em mulheres onde foi permitida terapia
concomitante para osteoporose associada ao uso de Aclasta®, foi demonstrada uma redução de 42% (p =
0,1707) no risco de fraturas de quadril durante este período.
As reduções nas fraturas de quadril em 3 anos foram maiores que o placebo independentemente da idade,
região geográfica, raça, índice de massa corpórea, número de fraturas vertebrais no início do tratamento ou
escore T da DMO do colo femoral.
Efeito em Todas as Fraturas Clínicas no tratamento da osteoporose na pós-menopausa
Aclasta® demonstrou superioridade ao placebo na redução da incidência de todas as fraturas clínicas, fraturas
clínicas vertebrais e não vertebrais. Todas as fraturas clínicas foram verificadas baseadas em radiografias
e/ou evidências clínicas. Um resumo dos resultados está apresentado na Tabela 3.
Tabela 3 - Comparações entre tratamentos na incidência de variáveis primárias de fratura clínica em
3 anos
Resultado
Aclasta®
(n = 3.875)
Incidência de
eventos (%)
Placebo
(n = 3.861)
Incidência de
eventos (%)
Redução absoluta
na incidência de
fraturas (%)
Redução de risco
relativo na
incidência de
fraturas (%)
Qualquer fratura clínica(1) 8,4 12,9 4,5 33**
Fratura clínica vertebral(2) 0,6 2,6 2,0 75**
Fratura não vertebral(1) 7,9 10,7 2,8 25*
*valor de p < 0,001
**valor de p < 0,0001
(1) Excluindo fraturas faciais e dos dedos das mãos e pés
(2) Incluindo fraturas vertebrais clínicas lombares e torácicas
Efeito na Densidade Mineral Óssea (DMO) no tratamento da osteoporose na pós-menopausa
Estudo principal
Aclasta® aumentou significativamente a DMO na coluna lombar, quadril e rádio distal em relação ao
tratamento com placebo em todos os períodos (6, 12, 24 e 36 meses). O tratamento com Aclasta® resultou
em um aumento de 6,9% na DMO na coluna lombar, 6,0% em região de fêmur total, 5,0% no colo femoral e
3,2% no rádio distal durante três anos quando comparado ao placebo.
Estudo de extensão
Em comparação ao tratamento com ácido zoledrônico por 3 anos seguidos de 3 anos de placebo (grupo de
tratamento Z3P3), o tratamento com ácido zoledrônico durante 6 anos (grupo tratamento Z6) foi superior no
aumento da DMO do colo femoral no Ano 6 comparado ao Ano 3 (diferença de 1,04%, IC: 0,43-1,65%).
Resultados semelhantes foram observados para o DMO em região de fêmur total e da coluna lombar (vide
Tabela 4).
Tabela 4 - Comparação entre o tratamento por mudança de percentual no colo femural, quadril total
e coluna lombar em relação ao Ano 6 e Ano 3
Localização Tratamento N
MQ médio
(Erro Padrão)
Diferença MQ médio
(Erro Padrão)
Colo femoral Z6
Z3P3
451
470
0,24
-0,80
1,04 (0,43; 1,65)**
-
Aclasta® (ácido zoledrônico) – VPS01
Fêmur total Z6
Z3P3
451
470
-0,36
-1,58
1,22 (0,75; 1,70)**
-
Coluna lombar Z6
Z3P3
100
84
3,20
1,18
2,03 (0,76; 3,29)*
-
MQ médio = mínimo quadrado médio
* p < 0,01
** p < 0,001
Histologia óssea no tratamento da osteoporose na pós-menopausa
A histomorfometria óssea dinâmica em 36 pacientes com osteoporose pós-menopausa tratadas com doses
anuais de Aclasta® por três anos mostrou ossos de qualidade normal sem evidência de remodelação óssea
prejudicada e nenhuma evidência de defeitos de mineralização. A análise por tomografia
microcomputadorizada demonstrou preservação da arquitetura do osso trabecular em pacientes tratados com
Aclasta® comparado ao placebo.
Marcadores da remodelação óssea (turnover ósseo) no tratamento da osteoporose na pós-menopausa
Estudo principal
A fosfatase alcalina específica óssea (FAo), propeptídeo sérico N-terminal do colágeno tipo I (P1NP) e betaC- telopeptídeos sérico (b-CTx) foram avaliados em subconjuntos variando de 517 a 1.246 pacientes em
intervalos pré-estabelecidos ao longo do estudo. O tratamento com uma dose anual de 5 mg de Aclasta®
reduziu os marcadores de remodelação óssea (turnover ósseo) ao nível da pré-menopausa. Doses repetidas
não levaram a maiores reduções dos marcadores de remodelação óssea.
Estudo de extensão
Três marcadores de remodelação óssea foram avaliados em subconjuntos de pacientes dos grupos Z6 e Z3P3
que variam de 35 a 90 pacientes para b-CTx, 82-115 pacientes para FAo e 806 a 1.140 pacientes para P1NP
em intervalos periódicos ao longo do estudo. Os níveis dos marcadores de remodelação óssea permaneceram
constantes no grupo Z6, mas aumentaram ligeiramente no grupo Z3P3 embora em ambos os grupos de
tratamento, os níveis de marcadores de remodelação óssea permaneceram abaixo dos níveis de prétratamento, que foram obtidos no início do estudo de seis anos.
Efeito na altura no tratamento da osteoporose na pós-menopausa
A estatura foi medida anualmente usando um estadiômetro nos 3 anos de estudo. O grupo de Aclasta®
revelou menor perda de estatura comparado ao placebo (4,2 mm vs. 6,7 mm respectivamente p < 0,0001).
Dias de incapacitação no tratamento da osteoporose na pós-menopausa
No estudo principal Aclasta® reduziu significativamente tanto os dias de atividade limitada como os dias de
acamação devido à dor nas costas e fraturas comparado ao placebo (todas p < 0,01).
Resultados de estudos clínicos na prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril
A eficácia e segurança de Aclasta® na prevenção de fraturas clínicas em pacientes que sofreram uma fratura
recente de quadril por trauma de baixo impacto foi demonstrado no estudo HORIZON-RFT, um estudo
multinacional, placebo-controlado, duplo-cego, randomizado com 2.127 homens e mulheres com idade entre
50-95 anos (idade média de 74,5 anos). A incidência de fraturas clínicas, incluindo fraturas vertebrais, não
vertebrais e de quadril, foi avaliada em 2.127 homens e mulheres com fratura recente (dentro de 90 dias)
decorrente de trauma de baixo impacto que foram acompanhados por um período médio de dois anos. As
seguintes terapias concomitantes de osteoporose foram permitidas: calcitonina, raloxifeno, tamoxifeno,
terapia de reposição hormonal, tibolona, DHEAs, ipriflavona, e testosterona, como reposição hormonal no
caso de homens com hipogonadismo, foram excluídos pacientes em terapia com outros bisfosfonatos ou
paratormônio.
Aclasta® foi aplicado uma vez por ano como dose única de 5 mg em solução de 100 mL, administrado em
pelo menos 15 minutos, até que pelo menos 211 pacientes tivessem fraturas clínicas confirmadas na
Aclasta® (ácido zoledrônico) – VPS01
população de estudo. Os níveis de vitamina D não foram rotineiramente medidos, mas um bolus de vitamina
D (50.000 a 125.000 UI por via oral ou intramuscular) foi administrado na maioria dos pacientes, duas
semanas antes da aplicação.
Todos os participantes receberam suplemento diário de 1.000 a 1.500 mg de cálcio elementar associado a
800 a 1.200 UI de vitamina D. A variável primária de eficácia foi a incidência de fraturas clínicas no decorrer
do estudo.
Efeitos em Todas as Fraturas Clínicas na prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril
No estudo HORIZON-RFT, o tratamento com Aclasta® reduziu significativamente a incidência de qualquer
fratura clínica em 35%. Houve também uma redução de 46% no risco de fratura clínica vertebral; uma
redução de 27% no risco de fraturas não vertebrais com o uso de Aclasta®. Foi observado um risco reduzido
em 30% nas fraturas de quadril subsequentes para o grupo em uso de Aclasta® que não atingiu significância
estatística.
A incidência de mortalidade por todas as causas foi de 10% (101 pacientes) no grupo tratado com Aclasta®,
em comparação com 13% (141 pacientes) no grupo placebo. Isto corresponde a uma redução de 28% no risco
de mortalidade por todas as causas (p = 0,01).
Tabela 5 - Comparações entre tratamentos quanto à incidência de variáveis primárias de fratura
clínica
Resultado
Aclasta®
(n = 1.064)
incidência de
evento (%)
Placebo (n = 1.063)
incidência de evento
(%)
Redução absoluta na
incidência de evento
de fratura (%)
Redução de risco
relativo na
incidência de
fratura (%)
Qualquer fratura
clínica(1) 8,6 13,9 5,3 35**
Fratura clínica
vertebral(2) 1,7 3,8 2,1 46*
Fratura não vertebral(1) 7,6 10,7 3,1 27*
Fratura de quadril 2,0 3,5 1,5 30
*valor de p < 0,05
**valor de p < 0,005
(1) Excluindo fraturas faciais e dos dedos das mãos e dos pés
(2) Incluindo fraturas vertebrais torácicas e lombares
Efeito na Densidade Mineral Óssea (DMO) na prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril
No estudo HORIZON-RFT, o tratamento com Aclasta® aumentou significativamente a DMO de quadril e
colo femoral em relação ao placebo em todos os períodos (12, 24, e 36 meses). O tratamento com Aclasta®
resultou em um aumento de 5,4% na DMO de fêmur total e de 4,3% no colo femoral aos 24 meses quando
comparado ao placebo. Resultados similares significantes foram observados para medidas de DMO do colo
femoral.
Resultados de estudos clínicos no tratamento de osteoporose em homens
A eficácia e a segurança do Aclasta® em homens com osteoporose ou significativa osteoporose secundária
decorrente de hipogonadismo foram avaliadas em um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego, ativocontrolado com 302 homens com faixa etária entre 25 a 86 anos (idade média de 64 anos). A duração do
estudo foi de dois anos. Os pacientes foram randomizados para o uso de Aclasta®, que foi administrado uma
vez ao ano na forma de aplicação endovenosa única anual de 5 mg em 100 mL durante 15 minutos em um
total de duas doses, ou para o uso de 70 mg de alendronato por via oral, semanalmente, por dois anos. Todos
os participantes receberam 1.000 mg de cálcio elementar e 800 a 1.000 UI de suplemento de vitamina D por
Aclasta® (ácido zoledrônico) – VPS01
dia. A eficácia era demonstrada caso a não inferioridade ao alendronato fosse comprovada em relação à
alteração na porcentagem da DMO de coluna lombar em 24 meses com relação ao início do estudo.
Efeito sobre a Densidade Mineral Óssea (DMO) no tratamento da osteoporose em homens
A administração anual de Aclasta® não foi inferior ao alendronato semanal quanto à variação na
porcentagem da DMO de coluna lombar em 24 meses com relação ao valor inicial (aumento de 6,1% no
grupo em uso de Aclasta® em comparação a 6,2% no grupo alendronato). Os aumentos percentuais da DMO
de coluna lombar no mês 12 também foram semelhantes entre os grupos de tratamento.
Resultados de estudos clínicos no tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides
A eficácia e a segurança de Aclasta® no tratamento e na prevenção da osteoporose induzida por
glicocorticoides foram avaliadas em um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego, estratificado, ativocontrolado com 833 homens e mulheres com faixa etária entre 18 a 85 anos (idade média de 54,4 anos)
tratados com > 7,5 mg/dia de prednisona por via oral (ou equivalente). Os pacientes na subpopulação de
prevenção foram tratados com glicocorticoides por menos de 3 meses antes da randomização, e na
subpopulação de tratamento foram tratados com glicocorticoides por mais de 3 meses antes da randomização.
A duração do estudo foi de um ano. Os pacientes foram randomizados para o Aclasta®, que foi administrado
uma única vez na forma de aplicação endovenosa de 5 mg em 100 mL durante 15 minutos, ou para 5 mg de
risedronato por via oral, diariamente, por um ano. Todos os participantes receberam diariamente 1.000 mg
de cálcio elementar e 400 a 1.000 UI de suplemento de vitamina D. O estudo foi desenhado para demonstrar
a não inferioridade de uma única aplicação de Aclasta® em relação ao risedronato nessas duas
subpopulações. A eficácia era demonstrada se a não inferioridade ao risedronato fosse comprovada
sequencialmente em relação à variação percentual na DMO de coluna lombar em 12 meses com relação aos
valores de pré-tratamento nas subpopulações de tratamento e prevenção, respectivamente.
Efeito sobre a Densidade Mineral Óssea (DMO) no tratamento e prevenção de osteoporose induzida
por glicocorticoides
Os aumentos da DMO foram significativamente maiores no grupo tratado com Aclasta® em todos os sítios,
que incluíram coluna lombar, colo femoral, fêmur total, trocânter, e rádio distal em 12 meses em comparação
ao risedronato (todos os valores p < 0,03). Um resumo dos principais resultados é apresentado na Tabela 6.
Tabela 6 - Efeitos de Aclasta® e do risedronato sobre a densidade mineral óssea da coluna lombar,
fêmur total e colo femoral (população ITT modificada)
População Local
Aclasta®
n MQ médio
(Erro Padrão)
risedronato n MQ
médio (Erro
Padrão)
Diferença MQ médio
(IC 95%)
Tratamento
Coluna lombar 249 4,06 (0,28) 245 2,71 (0,28) 1,36 (0,67; 2,05)**
Fêmur total 247 1,65 (0,21) 239 0,45 (0,20) 1,21 (0,71; 1,79)**
Colo femoral 247 1,45 (0,31) 239 0,39 (0,30) 1,06 (0,32; 1,79)*
Prevenção
Coluna lombar 129 2,60 (0,45) 136 0,64 (0,46) 1,96 (1,04; 2,88)**
Fêmur total 126 1,54 (0,36) 135 0,03 (0,36) 1,51 (0,78; 2,23)**
Colo femoral 126 1,30 (0,45) 135 -0,03 (0,46) 1,33 (0,41; 2,25)*
MQ médio = mínimo quadrado médio
* p < 0,01
** p < 0,001
Histologia Óssea no tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides
As amostras de biópsia óssea foram obtidas no mês 12 em 23 pacientes tratados com uma dose anual de
Aclasta® ou risedronato por via oral, diariamente (12 no grupo de tratamento do Aclasta® e 11 no grupo de
tratamento do risedronato). Todas as biópsias estavam apropriadas para a avaliação histomorfométrica
Aclasta® (ácido zoledrônico) – VPS01
qualitativa. As avaliações qualitativas e quantitativas demonstraram osso de arquitetura e qualidade normal,
sem defeitos de mineralização.
Resultados de estudos clínicos na prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pósmenopausa
A eficácia e a segurança de Aclasta® na prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pósmenopausa foram avaliadas em um estudo de dois anos, randomizado, multicêntrico, duplo-cego, placebocontrolado em 581 mulheres na pós-menopausa com idade ≥ 45 anos, estratificadas pelo tempo (anos) desde
a menopausa. Estrato I: mulheres na menopausa há < 5 anos (n = 224); estrato II, mulheres na menopausa há
pelo menos 5 anos (n = 357). As pacientes dos estratos I e II foram randomizadas em um dos três grupos de
tratamento: administração de Aclasta® anualmente, na randomização e no mês 12 (n = 77) no estrato I e (n
= 121) no estrato II. Administração de Aclasta® na randomização e placebo no mês 12 (n = 70) no estrato I
e (n = 111) no estrato II. Administração de placebo na randomização e no mês 12 (n = 202). Aclasta® foi
administrado como uma única dose de 5 mg em 100 mL de solução, durante pelo menos 15 minutos. Todas
as mulheres receberam suplementação de 500 a 1.200 mg de cálcio elementar acrescida de 400 a 800 UI de
vitamina D por dia. A variável de eficácia primária foi a porcentagem de alteração da DMO em 24 meses em
relação à fase inicial.
Efeito na Densidade Mineral Óssea (DMO) no tratamento da prevenção de osteoporose na pósmenopausa
Aclasta® aumentou significativamente a DMO da coluna lombar em relação ao placebo no mês 24. O
tratamento com Aclasta® administrado anualmente resultou em aumento de 6,9% na DMO das pacientes do
estrato I e 6,2% das pacientes do estrato II (ambos p < 0,0001). Aclasta® administrado apenas uma única
vez na randomização aumentou em 6,3% a DMO nas pacientes do estrato I e em 5,4% nas pacientes do estrato
II (ambos p < 0,0001) ao fim de 24 meses.
Aclasta® administrado anualmente, em dose única, aumentou significativamente a DMO em quadril total
em relação ao placebo no mês 24 em ambos os estratos (todos p < 0,0001). O tratamento com Aclasta®
administrado anualmente resultou em aumento de 4,8% na DMO nas pacientes do estrato I e 4,1% nas
pacientes do estrato II em relação ao placebo. Aclasta® administrado apenas uma única vez resultou em
aumento de 4,7% da DMO nas pacientes do estrato I e 3,2% nas pacientes do estrato II em relação ao placebo.
Marcadores da Remodelação Óssea (turnover ósseo) no tratamento da prevenção de osteoporose na
pós- menopausa
O efeito do tratamento com Aclasta® nos marcadores da reabsorção óssea (b-CTx) e formação óssea
(fosfatase alcalina específica óssea e P1NP) foi avaliado em intervalos periódicos nas 571 pacientes
estratificadas de acordo com o tempo da menopausa. O tratamento com Aclasta® resultou em uma redução
significativamente maior dos marcadores de remodelação óssea em comparação ao placebo e, no grupo que
utilizou doses anuais de Aclasta® por 2 anos, houve uma redução significativamente maior em relação ao
grupo com dose única de Aclasta®.
As duas doses anuais e a dose única de Aclasta® foram associadas com reduções dos marcadores da
remodelação óssea a níveis compatíveis com a pré-menopausa com reduções de aproximadamente 55% e
44% no b-CTx em mulheres com até 5 anos de menopausa, respectivamente, e aproximadamente 59% e 46%
de redução no b-CTx em mulheres na pós- menopausa com 5 anos ou mais de menopausa, respectivamente,
durante 24 meses. As doses anuais (total de 2 doses em 24 meses) e a dose única de Aclasta® (1 dose em 24
meses) foram ambas associadas com cerca de 55% e 40% de redução do P1NP, em mulheres com até 5 anos
de menopausa e com 5 anos ou mais da menopausa, durante 24 meses.
Doença de Paget do osso
A doença de Paget do osso é um distúrbio crônico, focal esquelético caracterizado pelo remodelamento ósseo
aumentado e desordenado. A reabsorção óssea osteoclástica excessiva é seguida pela neoformação óssea
osteoblástica irregular, levando a uma substituição da arquitetura óssea normal, por uma estrutura óssea
desorganizada, aumentada e enfraquecida. As manifestações clínicas da doença de Paget variam de doença
assintomática a uma morbidade grave em função da dor óssea, deformidade óssea, fraturas patológicas,
Aclasta® (ácido zoledrônico) – VPS01
complicações neurológicas e outras complicações. A fosfatase alcalina sérica, marcador bioquímico de
atividade da doença mais frequentemente utilizado, fornece uma medida objetiva da gravidade da doença e
da resposta à terapia.
Em dois estudos clínicos bem controlados, comparativos, randomizados de 6 meses, em pacientes com
doença de Paget, Aclasta® demonstrou uma resposta superior e mais rápida comparada ao risedronato. Além
disso, os marcadores biológicos da formação óssea e da reabsorção óssea demonstraram normalização da
remodelação (turnover) óssea em mais pacientes tratados com Aclasta® comparado aos pacientes tratados
com risedronato (vide “Propriedades farmacodinâmicas”).
Resultados de estudos clínicos no tratamento da doença de Paget do osso
Aclasta® foi estudado em homens e mulheres acima de 30 anos com doença de Paget do osso, em grau
primário leve a moderado (nível de fosfatase alcalina sérica médio 2,6 a 3,0 vezes acima do limite
superior da faixa normal de referência, específica à idade no período de inclusão no estudo) e confirmada por
evidência radiográfica.
A eficácia de uma aplicação de 5 mg de ácido zoledrônico versus doses diárias de 30 mg de risedronato durante
2 meses foi demonstrada em dois estudos comparativos de 6 meses. A resposta terapêutica foi definida como
a normalização da fosfatase alcalina sérica (FA) ou pela redução de pelo menos 75% do valor inicial no excesso
de FA total ao final de 6 meses. O excesso de FA foi definido como a diferença entre o nível medido e o ponto
médio da faixa normal.
Em ambos estudos, o ácido zoledrônico demonstrou uma resposta terapêutica superior e mais rápida em
comparação ao risedronato, conforme evidenciado pelos marcadores bioquímicos da formação – (FA)
propeptídeo sérico N-terminal do colágeno tipo I (P1NP) e da reabsorção – (CTx 1 sérico (C-telopeptídeos de
ligação cruzada do colágeno tipo I) e CTx- urina alfa).
Após 2 meses, nos dados combinados de ambos estudos, Aclasta® mostrou superioridade de resposta
terapêutica de
90% (158/176) e normalização da FA sérica em 63% (111/176) comparada a 47% (81/171) e 26% (45/171)
respectivamente para o risedronato (todas p < 0,001). Após 6 meses, Aclasta® mostrou uma resposta e níveis
de normalização de 96% (169/176) e 89% (156/176) comparado a 74% (127/171) e 58% (99/171) para o
risedronato (todos p < 0,001).
Nos resultados combinados, uma redução similar na intensidade da dor e no número de interferências da dor
em relação ao período pré-tratamento foram observadas ao longo de 6 meses para o Aclasta® e para o
risedronato.
A resposta terapêutica por subgrupo está apresentada na Tabela 7.
Tabela 7 - Proporção de pacientes que alcançaram resposta terapêutica aos 6 meses por subgrupo
Subgrupo Aclasta®
n/N (Proporção)
risedronato
n/N (Proporção)
valor de p para diferença
de tratamento
FA no início de tratamento
< 3 x LSN 87/90 (0,97) 74/99 (0,75) < 0,0001
≥ 3 x LSN 82/86 (0,95) 53/72 (0,74) < 0,0001
Última terapia de Paget
Bisfosfonatos orais* 53/55 (0,96) 33/60 (0,55) < 0,0001
Bisfosfonatos IV 22/25 (0,88) 21/26 (0,81) 0,4590
clodronato 6/6 (1,00) 2/2 (1,00) NA
Outros 8/8 (1,00) 6/7 (0,86) 0,2733
Sem terapia prévia 80/82 (0,98) 65/76 (0,86) 0,0075
FA = fosfatase alcalina sérica.
LSN = limite superior da normalidade. Uma resposta terapêutica é definida como a normalização da FA ou
uma redução de ≥ 75% do excesso de FA no início do tratamento.
N = número de pacientes com medidas de FA no início do tratamento e pelo menos uma medida de FA após
o início do tratamento.
n = número de pacientes com resposta terapêutica na visita.
Aclasta® (ácido zoledrônico) – VPS01
* Incluindo tratamento prévio com risedronato
Pacientes que foram classificados como responsivos ao final do sexto mês de estudo foram elegíveis a entrar
em um período de acompanhamento estendido. Dos 153 pacientes tratados com Aclasta® e 115 pacientes
tratados com risedronato que entraram no estudo de observação estendido, após uma duração média de
acompanhamento de 3-8 anos da tomada da dose, a proporção de pacientes que terminou o Período de
Observação Extendido devido a necessidade de retratamento (julgamento clínico) foi maior para o risedronato
(48 pacientes, ou 41,7%) comparado com o ácido zoledrônico (11 pacientes, ou 7,2%). O tempo médio de
término do Período de Observação Extendido devido a necessidade do retratamento da doença de Paget do
osso da dose inicial, foi mais longo para o ácido zoledrônico (7.7 anos) do que para o risedronato (5.1 anos).
135 pacientes tratados com Aclasta® mantiveram sua resposta terapêutica comparada a 44 pacientes tratados
com risedronato.
A taxa cumulativa de manutenção da resposta terapêutica no período de acompanhamento estendido está
representada na Figura 2.
Seis pacientes que obtiveram resposta terapêutica 6 meses após o tratamento com Aclasta® e
mais tarde experimentaram recaída de doença durante o período prolongado de seguimento foram recuados
com
Aclasta® após um tempo médio de 6,5 anos desde o tratamento inicial até o retratamento. Cinco dos seis
pacientes tiveram SAP dentro do intervalo normal no Mês 6 (LOCF) (83,3%, IC 95%: 35,9%,
99,6%).
* Tempo para primeira perda de resposta terapêutica: a ocorrência de um nível de FAS que não cumpre mais
com oscritérios de uma resposta terapêutica (redução menor que 75% no excesso de FAS e/ou FAS acima do
limite superior do intervalo normal).
Figura 2 - Taxa cumulativa de manutenção da resposta terapêutica ao longo do tempo
Aclasta® (ácido zoledrônico) – VPS01
A histologia óssea foi avaliada em 7 pacientes com doença de Paget 6 meses após o tratamento com 5 mg de
ácido zoledrônico. Os resultados das biópsias ósseas mostraram osso de qualidade normal sem evidência de
remodelação óssea prejudicada e sem evidência de defeitos de mineralização. Esses resultados foram
consistentes com a evidência de normalização dos marcadores bioquímicos de remodelamento ósseo.
Estudos de segurança óssea
Investigou-se a resposta de dose e a duração da ação de uma única injeção intravenosa de ácido zoledrônico
(0,8 – 500 microgramas/kg) em ratas adultas ooforectomizadas acompanhadas por 8 meses após a
administração, o que corresponde a aproximadamente 8 ciclos de remodelação e a 2,7 anos em humanos. Uma
dose única de ácido zoledrônico protegeu contra perda óssea induzida pela ooforectomia; tanto a magnitude
quanto a duração do efeito foram dependentes da dose. As duas doses mais altas de 100 e 500 microgramas/kg
aumentaram significativamente a densidade mineral óssea total, volume ósseo trabecular, número e densidade
das conectividades trabeculares com níveis acima daqueles que sofreram operações simuladas. Doses menores
produziram um efeito menos prolongado e mais fraco. Testes mecânicos realizados ao término do estudo
demonstraram um aumento na resistência óssea dependente da dose e com valores acima daqueles dos
controles que sofreram operações simuladas, na dose mais alta. As análises histomorfométricas e medidas dos
níveis de osteocalcina plasmática confirmaram que a formação óssea estava presente 32 semanas pós-injeção
mesmo na dose mais alta de 500 microgramas/kg. Essa dose em ratos é aproximadamente 3,4 vezes maior do
que a dose de 5 mg administrada em pacientes de 50 kg. Resultados similares demonstrando uma melhora
dependente da dose na massa e resistência óssea foram obtidos quando injeções subcutâneas semanais de ácido
zoledrônico foram administradas em ratas ooforectomizadas (0,3 a 7,5 microgramas/kg durante 52 semanas)
e macacas ooforectomizadas (0,5 a 12,5 microgramas/kg durante 69 semanas). Resumindo, os resultados
forneceram evidência pré-clínica para a eficácia e segurança óssea do ácido zoledrônico em doses clinicamente
relevantes.
Além disso, dois estudos foram realizados em ratas ooforectomizadas (OVT) (tratamento de 12 meses com
0,3, 1,5 e 7,5 microgramas/kg) e macacas rhesus (tratamento de 16 meses com 0,5, 2,5 e 12,5 microgramas/kg)
usando injeções subcutâneas uma vez por semana. O tratamento com ácido zoledrônico preveniu todas as
alterações induzidas pela ooforectomia na densidade mineral óssea, mecânica óssea e marcadores bioquímicos
do metabolismo ósseo no soro e na urina de maneira dose-dependente. Muitas vezes a eficácia plena foi
atingida com a dose intermediária, enquanto a dose menor teve pouco ou nenhum efeito. O tratamento
medicamentoso foi bem tolerado e não houve reações adversas clinicamente significativas em ambas as
espécies. As análises histomorfométricas dinâmicas e estáticas dos ossos em ambos os experimentos indicaram
que o ácido zoledrônico preveniu as alterações induzidas pela ooforectomia tanto no osso trabecular como nos
canais de Havers de maneira dose-dependente. Além disso, não houve indicação de qualquer anomalia no
tecido ósseo ou no tecido da medula, nenhuma evidência de defeito de mineralização, nenhum acúmulo de
osteoide e nenhuma formação óssea. Exceto por sua alta potência antirreabsortiva, o efeito do ácido
zoledrônico no osso foi qualitativamente similar aos publicados para outros bisfosfonatos. Esses resultados
demonstram segurança óssea em espécies de roedores de laboratório e espécies primatas não humanas com
um regime de dose mais frequente e uma dose anual total 5 a 8 vezes maior (com base na dose de 5 mg em
humanos) do que nas doses planejadas para uma vez ao ano em humanos.
Referências
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Used for US submission of male osteoporosis. Novartis AG. Basel, Switzerland. 18 Jan 08.
11. Clinical Expert statement. Update of the CDS: Adverse reactions to support Treatment and
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13. Summary of Clinical Efficacy in the treatment and prevention of glucocorticoid induced osteoporosis.
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15. Clinical Study Report: A 2-year randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study to
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17. 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy in prevention of postmenopausal osteoporosis. ZOL446N.
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18. Clinical Overview in Paget's disease of the bone (osteitis deformans). Novartis Pharmaceuticals
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19. Abbreviated Summary of Clinical Efficacy in Paget's disease of the bone (osteitis deformans). Novartis
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22. Nonclinical Overview. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 05 Apr 04.
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Grupo Farmacoterapêutico: Bisfosfonato. Código ATC: M05BA08.
Mecanismo de ação
O ácido zoledrônico pertence à classe de bisfosfonatos contendo nitrogênio e atua especificamente nos ossos.
É um inibidor da reabsorção óssea mediada por osteoclastos.
A ação seletiva dos bisfosfonatos no osso tem como base sua alta afinidade pelo osso mineralizado. O ácido
zoledrônico administrado intravenosamente é rapidamente distribuído no osso e, assim como outros
bisfosfonatos, se acumula preferencialmente nos locais de alta remodelação (turnover) óssea. O principal
alvo molecular do ácido zoledrônico no osteoclasto é a enzima farnesil pirofosfato sintase, porém isso não
exclui outros mecanismos. A duração relativamente longa da ação do ácido zoledrônico é atribuída a sua alta
afinidade de ligação ao sítio ativo da farnesil pirofosfato sintase (FPS) e sua forte afinidade de ligação ao
mineral ósseo.
Aclasta® (ácido zoledrônico) – VPS01
Propriedades farmacodinâmicas
Osteoporose
O tratamento com Aclasta® reduz rapidamente a taxa de remodelação (turnover) óssea elevada da pósmenopausa com redução máxima dos marcadores de reabsorção observada no sétimo dia, e dos marcadores
de formação óssea na décima segunda semana.
Após este período os marcadores ósseos se estabilizaram dentro da faixa da pré-menopausa. Não houve
redução progressiva dos marcadores de remodelação (turnover) óssea com doses anuais repetidas.
Em estudos de longo prazo em animais, o ácido zoledrônico inibiu a reabsorção óssea sem afetar de forma
adversa a formação óssea, mineralização ou as propriedades mecânicas do osso. Os dados histomorfométricos
de experimentos de longo prazo em ratos e macacos demonstraram a resposta típica do osso a um agente
antirreabsortivo com uma redução dose-dependente na atividade osteoclástica e da frequência de ativação de
novos locais de remodelação nos ossos trabeculares e nos canais de Havers. A remodelação óssea contínua
foi observada nas amostras de ossos de todos os animais tratados com doses clinicamente relevantes de ácido
zoledrônico. Não houve evidência de defeito na mineralização, nenhum acúmulo aberrante de osteoide e
nenhuma formação óssea desorganizada nos animais tratados.
Propriedades farmacocinéticas
Aplicações únicas ou múltiplas em 5 e 15 minutos de 2, 4, 8 e 16 mg de ácido zoledrônico em 64 pacientes
com câncer com metástase nos ossos produziram os seguintes dados farmacocinéticos, os quais se acredita
serem independentes da dose. Os dados farmacocinéticos em pacientes com osteoporose e doença de Paget
do osso não estão disponíveis.
Após o início da aplicação de ácido zoledrônico, as concentrações plasmáticas da substância ativa
aumentaram rapidamente, atingindo seu pico ao final do período de aplicação, seguido de um rápido declínio
a < 10% do pico após 4 horas e < 1% do pico após 24 horas, com um período subsequente prolongado de
concentrações muito baixas não excedendo 0,1% dos níveis de pico.
O ácido zoledrônico administrado intravenosamente é eliminado por meio de um processo trifásico:
desaparecimento rápido bifásico da circulação sistêmica com meias-vidas de t½alpha de 0,24 e t½beta de
1,87 horas, seguido por uma longa fase de eliminação com uma meia-vida de eliminação terminal de
t½gamma de 146 horas. Não houve acúmulo de substância ativa no plasma após doses múltiplas
administradas a cada 28 dias. As fases de disposição iniciais (com os valores de t1/2 alfa e beta citados acima)
representam presumivelmente uma rápida absorção no osso e excreção pelos rins.
O ácido zoledrônico não é metabolizado e é excretado de forma inalterada através dos rins. Durante as
primeiras 24 horas, 39 ± 16% da dose administrada é recuperada na urina, enquanto o restante encontra-se
principalmente ligado ao tecido ósseo. A partir do tecido ósseo é liberado de volta de forma muito lenta para
a circulação sistêmica e é então eliminado através dos rins. A depuração (clearance) total do corpo é de 5,04
± 2,5 L/h, independente da dose, e de forma não afetada pelo sexo, idade, raça ou peso corpóreo. A variação
inter e intrapaciente para a depuração (clearance) no plasma do ácido zoledrônico demonstrou ser de 36 e
34%, respectivamente. O aumento no tempo de aplicação de 5 para 15 minutos causou uma diminuição de
30% na concentração de ácido zoledrônico no final da aplicação, porém não teve efeito na área sob a
concentração plasmática versus a curva de tempo.
Interações fármaco-fármaco
Nenhum estudo específico de interação medicamentosa foi conduzido com o ácido zoledrônico. Uma vez
que o ácido zoledrônico não é metabolizado em humanos e descobriu-se que a substância possui pouca ou
nenhuma capacidade agonista direta e/ou inibidora irreversível do metabolismo dependente das enzimas
P450, é improvável que o ácido zoledrônico reduza a depuração (clearance) metabólica de substâncias que
são metabolizadas através do sistema de enzimas do citocromo P450. O ácido zoledrônico não é altamente
ligado às proteínas plasmáticas (ligação de aproximadamente 23 a 40%) e a ligação é independente da
concentração. Portanto, as interações resultantes do deslocamento de fármacos com alta afinidade às
proteínas são improváveis.
Aclasta® (ácido zoledrônico) – VPS01
Populações especiais (vide “Posologia e modo de usar”)
- Insuficiência renal
O clearance (depuração) renal do ácido zoledrônico foi correlacionado ao clearance (depuração) de
creatinina. O clearance (depuração) renal representando 75 ± 33% da depuração (clearance) de creatinina
demonstrou uma média de 84 ± 29 mL/min (faixa de 22 a 143 mL/min) nos 64 pacientes estudados. Pequenos
aumentos observados na AUC (0-24h) de aproximadamente 30 a 40% em portadores de insuficiência renal
leve a moderada, comparada a um paciente com função renal normal, e a falta de acúmulo do fármaco com
doses múltiplas independente da função renal sugeriram que os ajustes de doses do ácido zoledrônico na
insuficiência renal leve (Clcr = 50 a 80 mL/min) e moderada (Clcr = 30 a 50 mL/min) não são necessários.
O uso de Aclasta® em pacientes com clearance (depuração) de creatinina < 35 mL/min é contraindicado
devido ao risco aumentado de falência renal nesta população (vide “Contraindicações”). Nenhum ajuste de
dose é necessário em pacientes com clearance (depuração) de creatinina > 35 mL/min.
Dados de segurança pré-clínicos
- Estudos de toxicidade
Nos estudos de administração parenteral em bolus, o ácido zoledrônico foi bem tolerado quando administrado
subcutaneamente em ratos e intravenosamente em cães em doses diárias de até 0,02 mg/kg durante 4 semanas.
A administração de 0,001 mg/kg/dia subcutaneamente em ratos e de 0,005 mg/kg intravenosamente uma vez
a cada 2 a 3 dias em cães durante até 52 semanas, também foram bem toleradas.
O rim foi identificado como um órgão-alvo para a toxicidade em estudos parenterais com ácido zoledrônico.
Em estudos de aplicação intravenosa, foi observada a tolerância renal em ratos em doses de até 0,6 mg/kg e
em cães de até 0,5 mg/kg, mas os intervalos de dosagem foram diferentes.
O achado mais frequente nos estudos de dose repetida compreendeu aumento da camada esponjosa na
metáfise de ossos longos em animais em crescimento em quase todas as doses, um achado que reflete a
atividade de antirreabsorção farmacológica do composto.
Toxicidade reprodutiva
Estudos de teratogenicidade foram realizados em duas espécies, ambas com administração subcutânea do
ácido zoledrônico. Foi observada teratogenicidade em ratos com doses ≥ 0,2 mg/kg/dia (2,4 vezes, a
exposição humana antecipada, baseada na comparação AUC) manifestada por malformações externas,
viscerais e esqueléticas. Foi observada distocia em ratos com dose mais baixa (0,01 mg/kg/dia). Nenhum
efeito teratogênico ou embriofetal foi observado em coelhos, embora a toxicidade materna tenha sido
observada em 0,1 mg/kg/dia. Reações adversas maternais foram associadas com, e pode ter sido causado por
hipocalcemia induzida por medicamento
- Mutagenicidade
O ácido zoledrônico não foi mutagênico nos testes de mutagenicidade realizados in vitro e in vivo.
Carcinogenicidade
Em estudos de carcinogenicidade oral em roedores, o ácido zoledrônico não revelou qualquer potencial
carcinogênico.
4. CONTRAINDICAÇÕES
Este medicamento é contraindicado para uso por:
 Pacientes com hipocalcemia (vide “Advertências e precauções”);
 Pacientes com insuficiência renal grave com clearance de creatinina < 35 mL/min (vide
“Advertências e precauções”);
 Grávidas e lactantes (vide “Gravidez e lactação”);
 Pacientes com hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes do produto ou
a qualquer bisfosfonato.
Aclasta® (ácido zoledrônico) – VPS01
Este medicamento pertence à categoria D de risco na gravidez. Este medicamento não deve ser
utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso
de suspeita de gravidez.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Gerais
A dose de 5 mg de ácido zoledrônico deve ser administrada em pelo menos 15 minutos.
Aclasta® contém o mesmo princípio ativo do Zometa® (ácido zoledrônico), usado para indicações
oncológicas, e um paciente que está sendo tratado com Zometa® não deve ser tratado com Aclasta®.
Os pacientes devem estar adequadamente hidratados antes da administração de Aclasta®. Isso é
especialmente importante para os pacientes idosos e que estejam recebendo terapia diurética.
Hipocalcemia pré-existente deve ser tratada por administração adequada de cálcio e vitamina D antes do
início da terapia com Aclasta® (vide “Contraindicações”). Outros distúrbios de metabolismo mineral
também devem ser eficazmente tratados (por exemplo, reserva paratireoide diminuída, cirurgia de tireoide,
cirurgia de paratireoide, má absorção intestinal de cálcio). Os médicos devem considerar o monitoramento
clínico para esses pacientes.
Insuficiência renal
O uso de Aclasta® em pacientes com insuficiência renal grave (clearance - depuração - de creatinina < 35
mL/min) é contraindicado devido a um aumento do risco de falência renal nesta população.
Insuficiência renal foi observada após a administração de Aclasta® (vide “Reações adversas”),
especialmente em pacientes com insuficiência renal pré-existente ou outros fatores de risco incluindo idade
avançada, o uso concomitante de medicamentos nefrotóxicos, terapia diurética concomitante (vide
“Interações medicamentosas”), ou desidratação que ocorre após a administração de Aclasta®. Insuficiência
renal foi observada em pacientes após uma única administração. A insuficiência renal com necessidade de
diálise ou resultando em morte ocorreu raramente em pacientes com insuficiência renal subjacente ou com
qualquer dos fatores de risco descritos abaixo.
As seguintes precauções devem ser consideradas para minimizar o risco de reações adversas renais:
• O clearance (depuração) de creatinina deve ser calculado (por exemplo, utilizando a fórmula de
Cockcroft- Gault) antes de cada dose de Aclasta®. Um aumento transitório de creatinina sérica pode ser
maior em pacientes com função renal comprometida subjacente. O monitoramento temporário da creatinina
sérica deve ser considerado em pacientes de risco;
• Aclasta® deve ser utilizado com cautela quando usado concomitantemente com outros
medicamentos que podem impactar a função renal (vide “Interações medicamentosas”);
• Pacientes, especialmente pacientes idosos e aqueles que recebem terapia diurética, devem ser
hidratados apropriadamente antes da administração de Aclasta®;
• Uma única dose de Aclasta® não deve exceder 5 mg e a duração da aplicação não deve ser menor
do que 15 minutos (vide “Posologia e modo de usar”).
Suplemento de cálcio e vitamina D
• Tratamento e prevenção de Osteoporose:
A ingestão adequada de suplemento de cálcio e vitamina D é importante em homens e mulheres com
osteoporose ou em pacientes com osteopenia tratados para prevenção de osteoporose na pós-menopausa se a
ingestão na dieta for inadequada.
• Prevenção de Fraturas Clínicas após Fratura de Quadril:
É recomendada a ingestão de suplemento de cálcio e vitamina D para pacientes tratados na prevenção de
fraturas clínicas após fratura de quadril.
• Tratamento de doença de Paget do osso:
O remodelamento ósseo elevado é uma característica da doença de Paget do osso. Devido ao rápido início do
efeito do ácido zoledrônico no remodelamento ósseo, hipocalcemia transitória, algumas vezes sintomática,
pode se desenvolver com pico máximo geralmente dez dias após a aplicação de Aclasta® (vide “Reações
Aclasta® (ácido zoledrônico) – VPS01
adversas”). A ingestão adequada de vitamina D é recomendada em associação com a administração de
Aclasta®. Adicionalmente, é altamente recomendado que os pacientes com doença de Paget recebam
suplementação adequada de cálcio correspondente a pelo menos 500 mg de cálcio elementar, duas vezes ao
dia, durante pelo menos 10 dias após administração de Aclasta®. Os pacientes devem ser informados sobre
os sintomas de hipocalcemia. Os médicos devem considerar o monitoramento clínico para pacientes de risco.
Dor musculoesquelética
Não frequentemente houve relato de dor muscular e/ou dor nas articulações e nos ossos grave e
ocasionalmente incapacitante em pacientes tomando bisfosfonatos, incluindo Aclasta®.
Osteonecrose de Mandíbula
A osteonecrose de mandíbula foi relatada predominantemente em pacientes com câncer tratados com
bisfosfonatos, incluindo o ácido zoledrônico. Muitos desses pacientes também estavam recebendo
quimioterápicos e corticosteroides. A maioria dos casos relatados foi associada com procedimentos dentários
como extração dentária. Muitos apresentavam sinais de infecção local, incluindo osteomielite. Um exame
dentário associado com uma odontologia preventiva apropriada deve ser considerado antes do tratamento
com bisfosfonatos em pacientes com fatores de risco concomitantes (por exemplo, câncer, quimioterapia,
medicamentos antiangiogênicos, corticosteroides, higiene bucal precária). Durante o tratamento com
Aclasta® é prudente manter uma boa higiene oral, submetidos à avaliações dentárias de rotina, e comunicar
imediatamente quaisquer sintomas orais. Durante o tratamento, estes pacientes, se possível, devem evitar
procedimentos dentários invasivos. Para pacientes que desenvolveram osteonecrose de mandíbula durante a
terapia com bisfosfonatos, a cirurgia dentária pode exacerbar esta condição. Para pacientes que necessitam
de procedimentos dentários, não existem dados disponíveis que demonstrem se a descontinuação do
tratamento com bisfosfonato reduz o risco de osteonecrose de mandíbula. A avaliação clínica do médico que
está tratando o paciente deve seguir o plano de conduta de cada paciente baseado na avaliação do
risco/benefício individual.
Osteonecrose de outros ossos
Casos de osteonecrose de outros ossos (incluindo fêmur, quadril, joelho e úmero) também foram relatados;
no entanto, causalidade não foi determinada na população tratada com Aclasta®.
Fraturas atípicas do fêmur
Fraturas femurais atípicas subtrocantéricas e diafisárias tem sido relatadas em associação com a terapia com
bisfosfonatos, principalmente em pacientes recebendo tratamento a longo prazo para a osteoporose. Estas
fraturas transversais ou oblíquas curtas podem ocorrer em qualquer região femoral, logo abaixo do trocanter
menor, ou um pouco acima do alargamento supracondiliano. Estas fraturas ocorrem após trauma mínimo, ou
mesmo sem trauma. Alguns pacientes apresentaram dor na coxa ou na virilha semanas ou meses antes de
apresentar uma fratura femoral completa. As fraturas do fêmur são frequentemente bilaterais, portanto, o
fêmur contralateral deve ser examinado em pacientes que estão recebendo tratamento com bisfosfonatos, que
sofreram uma fratura do eixo femoral. Má cicatrização dessas fraturas também foi relatada. A descontinuação
do tratamento com bisfosfonatos deve ser avaliada levando em consideração o risco benefício em pacientes
com suspeita de ter uma fratura de fêmur atípica. Não foi estabelecida relação de causalidade, como essas
fraturas também ocorrem em pacientes com osteoporose que não foram tratados com bisfosfonatos.
Durante tratamento com bisfosfonatos, incluindo Aclasta®, os pacientes devem ser aconselhados a relatar
qualquer dor na coxa, no quadril ou na virilha e qualquer paciente com tais sintomas deve ser avaliado para
uma possível fratura do fêmur.
Gravidez e lactação
- Mulheres em idade fértil
Mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar a gravidez durante o uso de Aclasta®. Há um risco
teórico de dano fetal (por exemplo, anormalidades esqueléticas e outras) se a mulher engravidar durante o
tratamento com bisfosfonatos. O impacto de variáveis como o tempo entre a cessação do tratamento com
Aclasta® (ácido zoledrônico) – VPS01
bisfosfonatos e a concepção, o tipo de bisfosfonato utilizado, e a via de administração sobre esse risco, não
foram estabelecidos (vide “Gravidez”, “Contraindicações” e “Dados de segurança pré-clínicos”).
- Gravidez
Aclasta® é contraindicado durante a gravidez (vide “Contraindicações”). Não existem dados sobre o uso de
ácido zoledrônico em mulheres grávidas. Estudos em ratos demonstraram efeitos toxicológicos reprodutivos
(vide “Dados de segurança pré-clínicos”). O risco potencial em humanos é desconhecido.
- Lactação
Aclasta® é contraindicado em mulheres que estão amamentando (vide “Contraindicações”).
- Infertilidade
A fertilidade foi diminuída em ratos com doses por via subcutânea de 0,01 mg/kg/dia de ácido zoledrônico.
Não existem dados disponíveis em humanos.
Efeito na habilidade de dirigir e operar máquinas
Não existem dados que sugiram que o Aclasta® afete a capacidade de dirigir ou operar máquinas.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Não foram conduzidos estudos específicos de interação medicamentosa com o ácido zoledrônico. O ácido
zoledrônico não é metabolizado sistemicamente e não interfere com as enzimas do citocromo P450 humano
in vitro (vide “Propriedades farmacocinéticas”). O ácido zoledrônico não possui alta afinidade às proteínas
plasmáticas (ligação de aproximadamente 23 a 40%) e, portanto, é improvável que ocorram interações
resultantes de deslocamento de fármacos de alta afinidade às proteínas. O ácido zoledrônico é eliminado por
excreção renal.
Fármacos que podem Impactar a Função Renal
Recomenda-se cautela na administração conjunta de Aclasta® com medicamentos que podem ter impacto
significativo sobre a função renal (por exemplo, aminoglicosídeos ou diuréticos que podem causar
desidratação).
Fármacos Excretados Principalmente pelos Rins
Em pacientes com insuficiência renal, o uso concomitante de medicamentos que são excretados
preferencialmente pelos rins podem aumentar a exposição sistêmica a estes medicamentos.
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
O medicamento fechado deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC). O prazo de
validade é de 36 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Precauções especiais para o armazenamento
Os frascos não abertos não requerem nenhuma condição especial de armazenamento. Depois de aberto, a
solução é química e fisicamente estável por até 24 horas entre 2 a 8 °C.
Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser usado imediatamente. Caso não seja usado
imediatamente, o tempo e as condições em que este frasco permanecer armazenado são de responsabilidade
do usuário e normalmente não deve exceder 24 horas a uma temperatura de 2 a 8 °C.
Após aberto, válido por 24 horas se mantido entre 2 a 8°C.
Aspecto: solução límpida e incolor.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Método de administração
Aclasta® (5 mg em 100 mL solução pronta para aplicação) é administrada intravenosamente por meio de
uma via (equipo) com respiro, a uma velocidade constante. O tempo de aplicação não deve ser menor que 15
minutos.
Instruções de uso e manuseio
Aclasta® não deve ser misturado ou administrado intravenosamente com qualquer outra medicação e deve
ser administrado através de uma linha de perfusão independente, a uma taxa de infusão constante. Se
refrigerado, permita que a solução refrigerada atinja temperatura ambiente antes da administração. Técnicas
assépticas devem ser seguidas durante o preparo da aplicação.
Apenas para uso único. Qualquer quantidade não utilizada deve ser descartada. Somente a solução límpida,
livre de partículas e sem alteração de cor deve ser utilizada.
Incompatibilidades
Aclasta®, solução para aplicação intravenosa, não deve entrar em contato com qualquer solução contendo
cálcio ou outro cátion bivalente.
Aclasta® é compatível com materiais típicos de linha de infusão, como policloreto de vinila (PVC),
poliuretano (PUR) e polietileno (PE).
Posologia
- Geral
A incidência dos sintomas pós-dose que ocorreram em até 3 dias após a administração de Aclasta®, pode ser
reduzida com a administração de paracetamol ou ibuprofeno logo após a administração de Aclasta®.
Os pacientes devem estar adequadamente hidratados antes da administração de Aclasta®. Isso é
especialmente importante para idosos e pacientes recebendo terapia diurética (vide “Advertências e
precauções”).
- Tratamento da Osteoporose na Pós-Menopausa
Para o tratamento da osteoporose na pós-menopausa a dose recomendada é uma única aplicação intravenosa
de 5 mg de Aclasta® administrada uma vez ao ano.
A ingestão adequada de suplemento de cálcio e vitamina D é importante em mulheres com osteoporose se a
ingestão dietética for inapropriada (vide “Advertências e precauções”).
- Prevenção de Fraturas Clínicas após Fratura de Quadril
Para prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril por trauma de baixo impacto, a dose recomendada
é uma aplicação única intravenosa de 5 mg de Aclasta® administrado uma vez por ano.
Nos pacientes com fratura recente de quadril por trauma de baixo impacto, recomenda-se que o médico
assegure concentrações séricas apropriadas de vitamina D antes da primeira aplicação de Aclasta® caso uma
dose de ataque de 50.000 a 125.000 UI de vitamina D por via oral ou intramuscular antes da primeira
aplicação não esteja disponível. Ingestão de suplemento de cálcio e vitamina D é recomendada a pacientes
tratados na prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril por trauma de baixo impacto (vide
“Advertências e precauções”).
- Tratamento de homens com osteoporose para aumentar a densidade mineral óssea
Para o tratamento de osteoporose em homens, a dose recomendada é uma única aplicação intravenosa de 5
mg de Aclasta® administrada uma vez ao ano.
A ingestão adequada de suplemento de cálcio e vitamina D é imp

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Etiquetas: Ácido Zoledrônico, Aclasta, Azentex, Densis, Sandoz, Novartis, Bula Aclasta, Medicamentos Especiais, Osteoporose
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